Реалии и перспективы применения прокинетика акотиамида в гастроэнтерологии

Маев И.В., Андреев Д.Н.*, Заборовский А.В., Лобанова Е.Г.

ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Минздрава России

127473, г. Москва, ул. Делегатская, д.20, стр.1, тел. +7 (495) 609-67-00

 

Маев Игорь Вениаминович – доктор медицинских наук, академик РАН, профессор, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии МГМСУ им. А.И. Евдокимова, заслуженный врач РФ, заслуженный деятель науки РФ. 

ORCID: 0000-0001-6114-564X

Андреев Дмитрий Николаевич – кандидат медицинских наук, доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России.

E-mail: [email protected] 

ORCID: 0000-0002-4007-7112

Заборовский Андрей Владимирович – доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой фармакологии ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России.

ORCID: 0000-0002-7923-9916

Лобанова Елена Георгиевна – доктор медицинских наук, профессор кафедры фармакологии ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России.

ORCID: 0000-0002-3426-1843

 

РЕЗЮМЕ

Акотиамид является прокинетиком принципиально нового механизма действия, являющийся антагонистом мускариновых М1- и М2-рецепторов, а также ингибитором ацетилхолинэстеразы. Блокада М1 и М2 рецепторов на пресинаптической мембране нивелирует тормозное влияние по механизму обратной отрицательной связи на синтез ацетилхолина, тогда как ингибирование ацетилхолинэстеразы в синаптической щели снижает распад данного нейротрансмиттера, который представляет собой основной медиатор тонуса мышечных компонентов ЖКТ, увеличивая его моторную активность. На настоящий момент клиническая эффективность молекулы акотиамида на популяции пациентов с функциональной диспепсией продемонстрирована в более чем 10 клинических исследованиях из разных регионов мира, демонстрирующих регресс симптоматики заболевания на фоне применения данного прокинетика и улучшение качества жизни пациентов. Помимо этого, комбинация акотиамида с ИПП позволяет оптимизировать тактику ведения пациентов с симптомами гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.

 

ВВЕДЕНИЕ

С современных позиций прокинетики — это лекарственные средства, которые усиливают и координируют мышечные сокращения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [1, 2]. Прокинетики представляют собой химически и фармакологически гетерогенную группу препаратов. При этом основным механизмом их действия считается стимуляция высвобождения ацетилхолина из моторных нейронов межмышечного сплетения [3, 4]. Для реализации этой функции прокинетики могут воздействовать на различные рецепторные компоненты нейрональной связи, регулирующей функцию моторных нейронов межмышечного сплетения. Так, прокинетики могут стимулировать холинергические интернейроны, обладая агонистическим действием по отношению к серотониновым 5-HT4 рецепторам или блокировать ингибирующее воздействие дофаминергических нейронов, обладая антагонистическим действием по отношению к дофаминовым D2 рецепторам [3, 4]. В свою очередь, ацетилхолин, являясь основным медиатором тонуса мышечных компонентов ЖКТ, увеличивает его моторную активность (рис. 1) [3, 5, 6].

 

Рисунок 1. Схематическая модель межнейрональных связей, задействованных в регуляции функции моторных нейронов межмышечного сплетения

В современной клинической гастроэнтерологии прокинетики наиболее часто применяются при таких заболеваниях как функциональная диспепсия (ФД) и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) [7]. Эффективность данной группы препаратов у пациентов с ФД подтверждена рядом исследований. В частности, в метаанализе из Кокрановской библиотеки, обобщившем результаты 24 исследований (3178 пациентов), эффективность прокинетиков в лечении ФД составила 57%, что достоверно превышало таковую при приеме плацебо (47%) [8]. Последний метаанализ, опубликованный в 2019 году, включивший 38 исследований, также продемонстрировал эффективность этой группы препаратов в купировании симптомов ФД (ОШ 0,81, 95% ДИ: 0,74–0,89) [9]. В рамках терапии ГЭРБ, показано, что комбинированная терапия с применением ингибиторов протонной помпы (ИПП) и прокинетиков оказывается эффективнее в купировании симптоматики ГЭРБ, чем монотерапия ИПП. В частности, недавний метаанализ Xi L и соавт. (2021 г.), обобщивший результаты 14 исследований (1437 пациентов), продемонстрировал, что добавление прокинетика к ИПП способствует более выраженному регрессу симптоматики заболевания в сравнении с монотерапией ИПП (ОШ 1,185, 95 ДИ: 1,042 - 1,348, р = 0,010) [10].

В России среди препаратов с прокинетическим действием наиболее широкое распространение в настоящий момент получили домперидон и итоприд. Вместе с тем в 2023 году в нашей стране был зарегистрирован прокинетик принципиально нового механизма действия, являющийся антагонистом мускариновых М1 и М2 рецепторов, а также ингибитором ацетилхолинэстеразы (АХЭ), – акотиамид (Диспевикт®, Д-р Редди’с Лабораторис Лтд, Индия).

Целью настоящей обзорной статьи является систематизация данных о фармакологических эффектах и клинической эффективности акотиамида.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ 

С точки зрения механизма действия, акотиамид является антагонистом мускариновых ацетилхолиновых рецепторов (М-рецепторов) типа 1 и 2, а также обратимым ингибитором АХЭ [11 – 14]. Блокада М1 и М2 рецепторов на пресинаптической мембране нивелирует тормозное влияние по механизму обратной отрицательной связи на синтез ацетилхолина, тогда как ингибирование АХЭ в синаптической щели снижает распад данного нейромедиатора (рис. 2).

Рисунок 2. Механизм действия акотиамида

Медианная ингибирующая концентрация (median inhibitory concentration, IC50) акотиамида в отношении АХЭ человека составляет 3 мкмоль/л [13]. Константа ингибирования (inhibition constant, Ki) акотиамида в отношении М1- и М2-холинорецепторов человека составляет 27 и 31 мкмоль/л соответственно, что позволяет расценивать участие данного механизма в ослаблении эффектов, обусловленных ингибированием АХЭ [15]. Такой фармакологический профиль акотиамида позволяет ему нормализовать адаптивную релаксацию желудка, улучшить аккомодацию фундального отдела и опорожнение желудка, и уменьшить выраженность симптомов постпрандиального дистресс-синдрома (ПДС) [16].

Акотиамид ингибирует активность АХЭ и М1- и М2-холинорецепторов, что приводит к усилению индуцированного ацетилхолином сокращения и подвижности антрального отдела и тела желудка, тем самым увеличивая постпрандиальную моторику антрального отдела, улучшая моторику антрального отдела и опорожнение желудка при задержке пищи [15]. В доклинических исследованиях in vivo акотиамид стимулировал постпрандиальную моторику в гастродуоденальной области и/или ободочной кишке и ускорял замедленное, но не нормальное опорожнение желудка [17, 18].

Другим важным фармакологическим эффектом акотиамида является его способность повышать уровень грелина в плазме крови [19]. Данное свойство особенно актуально у пациентов с ФД, так как именно нарушение синтеза ацилированного грелина (активная форма молекулы) в организме человека рассматривается как один из механизмов развития данного заболевания [20 – 22].

КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ: ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИСПЕПСИЯ 

Согласно Римским критериям IV пересмотра (2016 г.) под термином ФД понимают наличие одного и более симптомов у пациента – боль или жжение в эпигастрии, чувство переполнения в эпигастрии или ранее насыщение при отсутствии данных об органической (вторичной) патологии, способной объяснить эти симптомы [23, 24]. Выраженность клинических проявлений ФД, а также характерное хроническое течение заболевания, оказывают существенное влияние на качество жизни больных, а также сопряжены с прямыми и косвенными экономическими затратами [25, 26]. Общемировая распространенность истинной ФД среди взрослого населения составляет около 16% (примерно 1,25 млрд человек), но существенно варьирует между популяциями [27]. В Российской Федерации, по данным мультинационального исследования Sperber AD и соавт. (2020 г.), полученным при использовании интернет-опроса респондентов, частота ФД составляет 10,3% (95% ДИ: 9,0 – 11,6) [28].

Эффективность акотиамида в лечении пациентов с ФД была неоднократно показана в клинических исследованиях. Так, еще в раннем метаанализе Xiao et al. (2014) продемонстрировано, что у пациентов, принимавших акотиамид, суммарный относительный риск (ОР) для общего уменьшения выраженности симптомов ФД составил 1,29 (95% ДИ, 1,19–1,40, p < 0,00001; 𝐼2 = 15%) по сравнению с показателем у пациентов, принимавших плацебо. После приема акотиамида наблюдали уменьшение выраженности симптомов у пациентов с постпрандиальным дистресс-синдромом (ПДС) (ОР 1,29; 95% ДИ 1,09–1,53, p = 0,003; 𝐼2 = 0%). Суммарный ОР у пациентов с ЭПС составил 0,92 (95% ДИ, 0,76–1,11, p = 0,39; 𝐼2 = 0%). Прием акотиамида в дозе 100 мг 3 раза в день был также эффективен в отношении устранения отдельных симптомов у пациентов с ФД, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо. Таким образом, прием акотиамида перорально в дозе 100 мг 3 раза в день приводит к уменьшению тяжести симптомов у пациентов с ФД, особенно у пациентов с ПДС и может быть надежным методом лечения ФД [29].

На настоящий момент клиническая эффективность молекулы акотиамида на популяции пациентов с ФД продемонстрирована в 11 клинических исследованиях из разных регионов мира, демонстрирующих регресс симптоматики заболевания на фоне применения данного прокинетика и улучшение качества жизни (табл. 1).

Таблица 1. Обзор клинических исследований по применению акотиамида у пациентов с ФД

Отдельно хотелось бы представить результаты первой российской работы по данному направлению рандомизированного дизайна, выполненной Бакулиным И.Г. и соавт. (2023), на популяции 389 пациентов [38]. Данное исследование продемонстрировало, что через 4 недели «ответ на терапию» (по 7-балльной шкале Лайкерта) отмечался у 143/193 (74,1%) пациентов группы акотиамида по сравнению с 98/189 (51,9%) пациентами группы плацебо (p<0,001). На фоне терапии акотиамидом, в отличие от плацебо, наблюдалась полная редукция и облегчение некоторых симптомов ФД с ПДС, а именно: «причиняющее беспокойство ощущение переполнения после приема обычного объёма пищи, влияющее на повседневную активность», «причиняющее беспокойство ощущение раннего насыщения (включая неспособность съесть обычный объём пищи)» и «постпрандиальное вздутие в области эпигастрия». Также после применения акотиамида отмечалось улучшение клинического состояния и качества жизни у 172/194 (88,7%) пациентов по сравнению с 131/189 (69,3%) пациентов группы плацебо (p<0,001). Частота развития нежелательных явлений в группе акотиамида не отличалась от частоты в группе плацебо [38].

Стоит отметить, что, учитывая значимую доказательную базу эффективности акотиамида у пациентов с ФД, данный препарат включен в последние клинические рекомендации Японского общества гастроэнтерологов (2021): «для первой линии терапии ФД рекомендовано применение ингибитора ацетилхолинэстеразы акотиамида [сильная рекомендация (100%), уровень доказательности А]» [39]. Помимо этого, акотиамид отмечен в числе прокинетиков, которые могут быть эффективны в качестве первой линии терапии ФД, в последних рекомендациях Британского общества гастроэнтерологов (2022) [40].

КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ: ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНАЯ РЕФЛЮКСНАЯ БОЛЕЗНЬ 

ГЭРБ — это хроническое рецидивирующее заболевание, обусловленное нарушением моторно-эвакуаторной функции органов гастроэзофагеальной зоны и характеризующееся регулярно повторяющимся забросом в пищевод желудочного и в ряде случаев дуоденального содержимого, повреждающего слизистую оболочку дистального отдела пищевода, а также индуцирующего клиническую симптоматику заболевания (изжога и регургитация) [41, 42]. Выраженная полиморфность клинических проявлений ГЭРБ, а также характерное хроническое течение, оказывают существенное негативное влияние на качество жизни больных [43, 44]. Согласно последнему метаанализу Nirwan JS и соавт. (2020 г.), обобщившему результаты 102 исследований, глобальная распространенность ГЭРБ составляет 13,98% (95% ДИ: 12,47 – 15,56%) [45]. Недавно опубликованное многоцентровое исследование распространенности симптомов ГЭРБ у пациентов поликлиник в России с использованием опросника клиники Мэйо показало, что в крупной выборке респондентов (n = 6132) частота заболевания составила 34,2% [46].

На сегодняшний день в ряде исследований установлена эффективность комбинированной терапии ИПП и прокинетиками у пациентов с ГЭРБ, особенно в случае рефрактерной симптоматики заболевания [10, 47 – 49]. В случае с акотиамидом также несколько работ свидетельствуют о повышении эффективности регресса симптоматики ГЭРБ при использовании комбинации с ИПП. В частности, наиболее показательным является рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование Yamashita et al. (2019), в рамках которого сравнили эффективность применения комбинированной терапии ИПП и акотиамидом у пациентов с ГЭРБ [50]. В исследовании участвовали 70 пациентов с доказанной ГЭРБ (всем пациентам выполняли фиброгастродуоденоскопию), которых случайным образом разделили на группы лечения: в первой группе больные (n = 35) получали комбинированную терапию акотиамидом в дозе 300 мг/сут и ИПП в течение 2 недель, во второй группе (n = 35) – монотерапию ИПП в течение 2 недель. Через 2 недели исследования у 28,6% пациентов из группы комбинированного применения акотиамида и ИПП отметили снижение тяжести клинических симптомов, которое было статистически незначимо выраженнее, чем у больных из группы монотерапии ИПП – 14,3% пациентов (p = 0,145). Однако, в субпопуляции пациентов с неэрозивной ГЭРБ (n = 55), количество пациентов со снижением выраженности клинических симптомов в группе комбинированного применения составило 29,6%, что было статистически значимо больше, чем в группе применения монотерапии ИПП – 7,1% (p = 0,03) [50].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, акотиамид является прокинетиком принципиально нового механизма действия, являющийся антагонистом мускариновых М1- и М2-рецепторов, а также ингибитором ацетилхолинэстеразы. Блокада М1 и М2 рецепторов на пресинаптической мембране нивелирует тормозное влияние по механизму обратной отрицательной связи на синтез ацетилхолина, тогда как ингибирование ацетилхолинэстеразы в синаптической щели снижает распад данного нейротрансмиттера, который представляет собой основной медиатор тонуса мышечных компонентов ЖКТ, увеличивая его моторную активность. На настоящий момент клиническая эффективность молекулы акотиамида на популяции пациентов с функциональной диспепсией продемонстрирована в более чем 10 клинических исследованиях из разных регионов мира, демонстрирующих регресс симптоматики заболевания на фоне применения данного прокинетика и улучшение качества жизни пациентов. Помимо этого, комбинация акотиамида с ИПП позволяет оптимизировать тактику ведения пациентов с симптомами гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.

Литература

1. Маев И.В., Бусарова Г.А., Андреев Д.Н. Болезни пищевода. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2019.
2. Ахмедов В.А. Моторные нарушения пищеварительного тракта: терапия прокинетиками. РМЖ. Медицинское обозрение. 2022;6(5):252-257. DOI: 10.32364/2587-6821-2022-6-5-252-258.
3. Goodman L.S, Gilman A., Brunton L.L., Lazo J.S., Parker K.L. Goodman & Gilman’s the pharmacological basis of therapeutics, 12th ed. New York: McGraw-Hill; 2011.
4. Galligan J. Pharmacology of synaptic transmission in the enteric nervous system. Curr. Opin. Pharmacol., 2002, 2:623–629.
5. Маев И.В., Дичева Д.Т., Андреев Д.Н., и др. Терапевтическая роль прокинетических препаратов в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни//Медицинский совет. -2014. -№4. -С.66-70.
6. Tack J. Prokinetics and fundic relaxants in upper functional GI disorders. Curr Opin Pharmacol. 2008;8(6):690-6.
7. Маев И.В., Андреев Д.Н., Кучерявый Ю.А. Фармакотерапия заболеваний верхних отделов ЖКТ - М.: ООО «Группа Ремедиум», 2021.
8. Moayyedi P., Soo S., Deeks J., et al. Pharmacological interventions for non-ulcer dyspepsia. Cochrane Database Syst. Rev. 2006; (4): CD001960.
9. Pittayanon R, Yuan Y, Bollegala NP et al. Prokinetics for Functional Dyspepsia: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Control Trials. Am J Gastroenterol. 2019 Feb;114(2):233-243. 
10. Xi L, Zhu J, Zhang H, Muktiali M, Li Y, Wu A. The treatment efficacy of adding prokinetics to PPIs for gastroesophageal reflux disease: a meta-analysis. Esophagus. 2021 Jan;18(1):144-151. doi: 10.1007/s10388-020-00753-6. 
11. Doi Y, Murasaki O, Kaibara M, Uezono Y, Hayashi H, Yano K, и др. Characterization of functional effects of Z-338, a novel gastroprokinetic agent, on the muscarinic M1, M2, and M3 receptors expressed in Xenopus oocytes. Eur J Pharmacol. 2004 г.;505(1–3):31–5. 
12. Ogishima M, Kaibara M, Ueki S, Kurimoto T, Taniyama K. Z-338 facilitates acetylcholine release from enteric neurons due to blockade of muscarinic autoreceptors in guinea pig stomach. J Pharmacol Exp Ther. 2000 г.;294(1):33–7. 
13. Matsunaga Y, Tanaka T, Yoshinaga K, Ueki S, Hori Y, Eta R, и др. Acotiamide hydrochloride (Z-338), a new selective acetylcholinesterase inhibitor, enhances gastric motility without prolonging QT interval in dogs: comparison with cisapride, itopride, and mosapride. J Pharmacol Exp Ther. 2011 г.;336(3):791–800. 
14. Kawachi M, Matsunaga Y, Tanaka T, Hori Y, Ito K, Nagahama K, и др. Acotiamide hydrochloride (Z-338) enhances gastric motility and emptying by inhibiting acetylcholinesterase activity in rats. Eur J Pharmacol. 2011 г.;666(1–3):218–25.
15. Evaluation and Licensing Division, Pharmaceutical and Food Safety Bureau, Ministry of Health, Labour and Welfare. Report on the deliberation results (Acofide tablets 100 mg). Доступно по ссылке: https://www.pmda.go.jp/files/000153467.pdf [дата доступа: 13.06.2023].
16. Matsueda K, Hongo M, Tack J, Saito Y, Kato H. A placebo-controlled trial of acotiamide for meal-related symptoms of functional dyspepsia. Gut. июнь 2012 г.;61(6):821–8.
17. Matsunaga Y, Kawachi M, Hori Y, Nagahama K, Ito K, Tanaka T, и др. Influence of acotiamide hydrochloride hydrate, a drug for the treatment of functional dyspepsia, on the antisecretory effect of acid suppressants in rats. 薬理と治療. 2013 г.;41(7):655–60. 
18. Nagahama K, Matsunaga Y, Kawachi M, Ito K, Tanaka T, Hori Y, и др. Acotiamide, a new orally active acetylcholinesterase inhibitor, stimulates gastrointestinal motor activity in conscious dogs. Neurogastroenterol Motil. 2012 г.;24(6):566-e256.
19. Yamawaki H, Futagami S, Kawagoe T, Maruki Y, Hashimoto S, Nagoya H, и др. Improvement of meal-related symptoms and epigastric pain in patients with functional dyspepsia treated with acotiamide was associated with acylated ghrelin levels in Japan. Neurogastroenterol Motil. июль 2016 г.; 28(7):1037–47
20. Ariyasu H, Takaya K, Tagami T, Ogawa Y, Hosoda K, Akamizu T, Suda M, Koh T, Natsui K, Toyooka S, Shirakami G, Usui T, Shimatsu A, Doi K, Hosoda H, Kojima M, Kangawa K, Nakao K. Stomach is a major source of circulating ghrelin, and feeding state determines plasma ghrelin-like immunoreactivity levels in humans. J Clin Endocrinol Metab. 2001 Oct;86(10):4753-8. doi: 10.1210/jcem.86.10.7885.
21. Yagi T, Asakawa A, Ueda H, Miyawaki S, Inui A. The role of ghrelin in patients with functional dyspepsia and its potential clinical relevance (Review). Int J Mol Med. 2013 Sep;32(3):523-31. doi: 10.3892/ijmm.2013.1418. 
22. Shindo T, Futagami S, Hiratsuka T, Horie A, Hamamoto T, Ueki N, Kusunoki M, Miyake K, Gudis K, Tsukui T, Iwakiri K, Sakamoto C. Comparison of gastric emptying and plasma ghrelin levels in patients with functional dyspepsia and non-erosive reflux disease. Digestion. 2009;79(2):65-72. doi: 10.1159/000205740. 
23. Маев И.В., Кучерявый Ю.А., Андреев Д.Н. Функциональная диспепсия: эпидемиология, классификация, этиопатогенез, диагностика и лечение: научное досье. М.: ООО "СТ-Принт". 2015.
24. Stanghellini V, Chan FK, Hasler WL, Malagelada JR, Suzuki H, Tack J, Talley NJ. Gastroduodenal Disorders. Gastroenterology. 2016; 150(6):1380-92.
25. Маев И.В., Дичева Д.Т., Щегланова М.П., и др. Функциональная диспепсия в свете Римских критериев IV пересмотра (2016 г.). Гастроэнтерология. Приложение к журналу Consilium Medicum. 2016; 2: 5-10.
26. Маев И.В., Андреев Д.Н., Дичева Д.Т. и др. Функциональная диспепсия: современное состояние проблемы. Медицинский вестник МВД. 2013; 4: 38-45.
27. Ford AC, Mahadeva S, Carbone MF, Lacy BE, Talley NJ. Functional dyspepsia. Lancet. 2020 Nov 21;396(10263):1689-1702. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30469-4. 
28. Sperber AD, Bangdiwala SI, Drossman DA, Ghoshal UC, Simren M, Tack J, Whitehead WE, Dumitrascu DL, Fang X, Fukudo S, Kellow J, Okeke E, Quigley EMM, Schmulson M, Whorwell P, Archampong T, Adibi P, Andresen V, Benninga MA, Bonaz B, Bor S, Fernandez LB, Choi SC, Corazziari ES, Francisconi C, Hani A, Lazebnik L, Lee YY, Mulak A, Rahman MM, Santos J, Setshedi M, Syam AF, Vanner S, Wong RK, Lopez-Colombo A, Costa V, Dickman R, Kanazawa M, Keshteli AH, Khatun R, Maleki I, Poitras P, Pratap N, Stefanyuk O, Thomson S, Zeevenhooven J, Palsson OS. Worldwide Prevalence and Burden of Functional Gastrointestinal Disorders, Results of Rome Foundation Global Study. Gastroenterology. 2021 Jan;160(1):99-114.e3. doi: 10.1053/j.gastro.2020.04.014. 
29. Xiao G, Xie X, Fan J, Deng J, Tan S, Zhu Y, и др. Efficacy and safety of acotiamide for the treatment of functional dyspepsia: systematic review and meta-analysis. ScientificWorldJournal. 2014 г.;2014:541950.
30. Matsueda K, Hongo M, Tack J, Aoki H, Saito Y, Kato H. Clinical trial: dose-dependent therapeutic efficacy of acotiamide hydrochloride (Z-338) in patients with functional dyspepsia - 100 mg t.i.d. is an optimal dosage. Neurogastroenterol Motil. 2010 Jun;22(6):618-e173. doi: 10.1111/j.1365-2982.2009.01449.x. 
31. Matsueda K, Hongo M, Ushijima S, Akiho H. A long-term study of acotiamide in patients with functional dyspepsia: results from an open-label phase III trial in Japan on efficacy, safety and pattern of administration. Digestion. 2011;84(4):261-8. 
32. Kusunoki H, Haruma K, Manabe N, Imamura H, Kamada T, Shiotani A, Hata J, Sugioka H, Saito Y, Kato H, Tack J. Therapeutic efficacy of acotiamide in patients with functional dyspepsia based on enhanced postprandial gastric accommodation and emptying: randomized controlled study evaluation by real-time ultrasonography. Neurogastroenterol Motil. 2012 Jun;24(6):540-5, e250-1. doi: 10.1111/j.1365-2982.2012.01897.x. 
33. Shinozaki S, Osawa H, Sakamoto H, Hayashi Y, Kawarai Lefor A, Yamamoto H. The effect of acotiamide on epigastric pain syndrome and postprandial distress syndrome in patients with functional dyspepsia. J Med Invest. 2016;63(3-4):230-5. doi: 10.2152/jmi.63.230. 
34. Muta K, Ihara E, Fukaura K, Tsuchida O, Ochiai T, Nakamura K. Effects of Acotiamide on the Esophageal Motility Function in Patients with Esophageal Motility Disorders: A Pilot Study. Digestion. 2016;94(1):9-16. doi: 10.1159/000447010. Epub 2016 Jun 22. PMID: 27326454.
35. Shinozaki S, Osawa H, Sakamoto H, Hayashi Y, Miura Y, Lefor AK, Yamamoto H. Adherence to an acotiamide therapeutic regimen improves long-term outcomes in patients with functional dyspepsia. J Gastrointestin Liver Dis. 2017 Dec;26(4):345-350. doi: 10.15403/jgld.2014.1121.264.ski. 
36. Tack J, Pokrotnieks J, Urbonas G, Banciu C, Yakusevich V, Bunganic I, Törnblom H, Kleban Y, Eavis P, Tsuchikawa M, Miyagawa T. Long-term safety and efficacy of acotiamide in functional dyspepsia (postprandial distress syndrome)-results from the European phase 3 open-label safety trial. Neurogastroenterol Motil. 2018 Jun;30(6):e13284. doi: 10.1111/nmo.13284. Epub 2018 Jan 8. PMID: 29315999.
37. Mizukami K, Katsuta M, Okamoto K, Fukuda K, Ogawa R, Kawahara Y, Hirashita Y, Sato Y, Fukuda M, Okimoto T, Kodama M, Fujioka T, Murakami K. Influence of acotiamide on 13C-urea breath test for Helicobacter pylori diagnosis. J Clin Biochem Nutr. 2020 Nov;67(3):332-337. doi: 10.3164/jcbn.20-17. Epub 2020 Jun 30. PMID: 33293776; PMCID: PMC7705081.
38. Бакулин И.Г., Хлынов И.Б., Саблин О.А., Пахомова И.Г., Павлова Н.В. Клиническая эффективность применения акотиамида у пациентов с функциональной диспепсией: результаты многоцентрового исследования. Медицинский совет. 2023;17(13):108–115. https://doi.org/10.21518/ms2023-253
39. Miwa H, Nagahara A, Asakawa A, Arai M, Oshima T, Kasugai K, Kamada K, Suzuki H, Tanaka F, Tominaga K, Futagami S, Hojo M, Mihara H, Higuchi K, Kusano M, Arisawa T, Kato M, Joh T, Mochida S, Enomoto N, Shimosegawa T, Koike K. Evidence-based clinical practice guidelines for functional dyspepsia 2021. J Gastroenterol. 2022 Feb;57(2):47-61. doi: 10.1007/s00535-021-01843-7. Epub 2022 Jan 21. PMID: 35061057; PMCID: PMC8831363.
40. Black CJ, Paine PA, Agrawal A, Aziz I, Eugenicos MP, Houghton LA, Hungin P, Overshott R, Vasant DH, Rudd S, Winning RC, Corsetti M, Ford AC. British Society of Gastroenterology guidelines on the management of functional dyspepsia. Gut. 2022 Sep;71(9):1697-1723. doi: 10.1136/gutjnl-2022-327737. Epub 2022 Jul 7. PMID: 35798375; PMCID: PMC9380508.
41. Ивашкин В.Т., Маев И.В., Трухманов А.С., Лапина Т.Л., Сторонова О.А., Зайратьянц О.В., Дронова О.Б., Кучерявый Ю.А., Пирогов С.С., Сайфутдинов Р.Г., Успенский Ю.П., Шептулин А.А., Андреев Д.Н., Румянцева Д.Е. Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2020;30(4):70-97. https://doi.org/10.22416/1382-4376-2020-30-4-70-97
42. Маев И.В., Юренев Г.Л., Вьючнова Е.С., Андреев Д.Н., Дичева Д.Т., Парцваниа-Виноградова Е.В. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2019.
43. Maleki I, Masoudzadeh A, Khalilian A, Daheshpour E. Quality of life in patients with gastroesophageal reflux disease in an Iranian population. Gastroenterol Hepatol Bed Bench. 2013 Spring;6(2):96-100. 
44. Gorczyca R, Pardak P, Pękala A, Filip R. Impact of gastroesophageal reflux disease on the quality of life of Polish patients. World J Clin Cases. 2019 Jun 26;7(12):1421-1429. doi: 10.12998/wjcc.v7.i12.1421. 
45. Nirwan JS, Hasan SS, Babar ZU, Conway BR, Ghori MU. Global Prevalence and Risk Factors of Gastro-oesophageal Reflux Disease (GORD): Systematic Review with Meta-analysis. Sci Rep. 2020 Apr 2;10(1):5814. doi: 10.1038/s41598-020-62795-1. 
46. Бордин ДС, Абдулхаков РА, Осипенко МФ, Соловьева АВ, Абдулхаков СР, Кириленко НП, Бутов МА, Березина ОИ, Валитова ЭР, Сафина ДД, Алиева ИМ, Ливзан МА, Сарcенбаева АС, Тарасова ГН, Эмбутниекс ЮВ, Мубаракшина ИР, Хайруллин ИХ, Кононова АГ, Колбасников СВ, Маев ИВ. Многоцентровое исследование распространенности симптомов гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у пациентов поликлиник в России. Терапевтический архив. 2022;94(1):48-56. doi: 10.26442/00403660.2022.01.201322
47. Маев И.В., Дичева Д.Т., Андреев Д.Н. Возможности применения домперидона в комплексной терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Медицинский совет. 2012; 2: 56-60.
48. Андреев Д.Н., Кучерявый Ю.А. Перспективы лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Consilium Medicum. Гастроэнтерология. 2013; 2: 9-14.
49. Кучерявый Ю.А., Андреев Д.Н. Перспективы лечения больных с кислотозависимыми заболеваниями. Клин. перспективы гастроэнтерол., гепатол. 2014; 2: 15-24. 
50. Yamashita H, Okada A, Naora K, Hongoh M, Kinoshita Y. Adding acotiamide to gastric acid inhibitors is effective for treating refractory symptoms in patients with non-erosive reflux disease. Dig Dis Sci. март 2019 г.;64(3):823–31.