Пивмециллинам

Пивмециллинам (амдиноциллин пивоксил) — это пролекарственный препарат, то есть неактивное соединение, которое при попадании в организм превращается в активный бета-лактамный антибиотик мециллинам [1,2]. Он был одобрен Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) 17 апреля 2024 г. для лечения неосложненных инфекций мочевыводящих путей (ИМП) [3,4]. Пивмециллинам действует на грамотрицательные бактерии и по своим эффектам сходен с аминоциллином [2].

Фармакологический класс: антибактериальный препарат пенициллинового ряда [5]

Пивмециллинам назначают для лечения неосложненных ИМП, вызванных Escherichia coli (E. coli), Proteus mirabilis и Staphylococcus saprophyticus, у женщин в возрасте 18 лет и старше. Для предотвращения развития устойчивости к препарату и сохранения его эффективности препарат следует применять только при инфекциях, достоверно или вероятно вызванных этими бактериями [3].

Пролекарственный препарат и активация

Пивмециллинам — это пролекарственный препарат, состоящий из пивалоилоксиметилового эфира амидинопенициллановой кислоты, мециллинама. Он хорошо всасывается после приема внутрь. После всасывания под действием неспецифических эстераз он быстро гидролизуется до мециллинама (активного антибактериального препарата). Эти ферменты обнаруживаются в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта, крови и других тканях.

Бета-лактамная активность

Мециллинам — это бета-лактамный антибиотик, активный преимущественно в отношении грамотрицательных бактерий. Его действие основано на предупреждении формирования клеточных стенок бактерий.

Мишень и специфичность

В отличие от большинства других бета-лактамных препаратов, которые воздействуют преимущественно на пенициллин-связывающий белок (РВР)-1A, РВР-1B или РВР-3 грамотрицательных бактерий, мециллинам проявляет высокую специфичность в отношении РВР-2.

Действие и результат

Мециллинам нарушает формирование клеточных стенок бактерий путем подавления PBP‑2. Это нарушение вызывает лизис клеток и гибель бактерий, в частности грамотрицательных организмов [2, 5, 6].

Рекомендуемая доза пивмециллинама составляет 185 мг внутрь три раза в сутки в течение 3–7 дней в зависимости от клинических показаний и степени тяжести инфекции. Пивмециллинам принимают независимо от приема пищи [5].

Изменения дозы

• Нарушение функции почек. Нарушение функции почек может привести к снижению системной элиминации мециллинама (активного метаболита) и его выведения с мочой. Клиническое значение этих изменений с точки зрения эффективности не установлено, однако имеющиеся данные по безопасности не указывают на необходимость коррекции дозы.
• Нарушение функции печени. При нарушении функции печени коррекция дозы не требуется, поскольку печеночный метаболизм и выведение печенью представляют собой вспомогательный путь выведения [6].

Примечание. В случае пропуска дозы пивмециллинама пациент должен принять ее, как только вспомнит о ней. Не следует удваивать принимаемую дозу для компенсации, пропущенной ранее [5].

Всасывание

• Биодоступность активного компонента, мециллинама, при приеме внутрь оценивается в 25–35 %. Эта оценка основана на нормализованной по дозе экспозиции мециллинама после приема пивмециллинама внутрь в дозе 185 мг по сравнению с внутривенным введением мециллинама в дозе 200 мг.
• Время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Tmax) составляет около 90 ± 33 минут после приема внутрь.
• Прием пищи не оказывает существенного влияния на всасывание или эффективность препарата.

Распределение

• Менее 25 % препарата связывается с белками плазмы крови.
• Кажущийся объем распределения составляет 51 л, что указывает на обширное распределение препарата по всему организму.

Метаболизм

• Пивмециллинам метаболизируется неспецифическими эстеразами с образованием мециллинама (активного антибактериального компонента) и пивалиновой кислоты.
• Мециллинам подвергается минимальному метаболизму, то есть большая часть препарата остается в активной форме.

Выведение

• Период полувыведения пивмециллинама в конечной фазе составляет 61 ± 32 минуты, что свидетельствует об относительно быстром выведении из организма.
• Клиренс препарата при приеме внутрь составляет 580 ± 100 мл/мин.
• Приблизительно 80 % введенной дозы выводится в неизмененном виде с мочой, в основном в виде мециллинама [5,6].

Острая порфирия

Пивмециллинам не следует применять у пациентов с порфирией. Причина этого в том, что применение пивмециллинама тесно связано с развитием острых и потенциально тяжелых приступов порфирии.

Дефицит карнитина

Пивмециллинам не рекомендуется применять у пациентов с первичным или вторичным дефицитом карнитина, вызванным наследственными нарушениями метаболизма карнитина, митохондриальным окислением жирных кислот и другими врожденными нарушениями обмена веществ (например, метилмалоновой ацидурией, пропионовой ацидемией).

Серьезные реакции гиперчувствительности

Пивмециллинам противопоказан пациентам, у которых наблюдалась тяжелая реакция гиперчувствительности (например, анафилаксия или синдром Стивенса — Джонсона) на пивмециллинам или другие бета-лактамные антибактериальные препараты (например, цефалоспорины и пенициллины) [5].

Данные о лекарственном взаимодействии пивмециллинама с другими препаратами обобщены в таблице 1.

Наиболее частые (1–10 %) нежелательные явления:

• тошнота (4,3 %);
• диарея (2,1 %);
• вульвовагинальный кандидоз (1,8 %);
• генитальный зуд (1,8 %);
• головная боль (1,4 %) [6].

Реакции гиперчувствительности

Возможно развитие серьезных аллергических реакций (например, анафилаксии), особенно у пациентов с аллергией на пенициллин, цефалоспорины или карбапенемы в анамнезе. Поэтому перед началом терапии пивмециллинамом необходимо изучить анамнез пациента на наличие реакций гиперчувствительности. При развитии анафилактической реакции следует прекратить применение препарата и назначить соответствующую терапию.

Риск возникновения устойчивых к препарату бактерий

Для предотвращения возникновения устойчивых к препарату бактерий следует избегать применения пивмециллинама при состояниях, которые достоверно или с большой долей вероятности не относятся к бактериальным инфекциям, а также в профилактических целях.

Влияние на результаты скрининга новорожденных

Назначение пивмециллинама беременным женщинам до родов может привести к получению ложноположительного результата скрининга новорожденных на изовалериановую ацидемию. В случае положительных результатов скрининга крайне важно незамедлительно принять соответствующие меры для подтверждения диагноза.

Тяжелые кожные нежелательные реакции (ТКНР)

Применение пивмециллинама связано с развитием тяжелых и потенциально опасных для жизни кожных реакций, включая острый генерализованный экзантематозный пустулез, лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами, синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Крайне важно обеспечить тщательное наблюдение и немедленно прекратить терапию пивмециллинамом при развитии первых признаков ТКНР или любых симптомов гиперчувствительности.

Дефицит карнитина

Значительная гипокарнитинемия наблюдалась у уязвимых пациентов, таких как пациенты с почечной недостаточностью, сниженной мышечной массой или потребностью в длительной антибактериальной терапии. Учитывая этот риск, длительное применение пивмециллинама не рекомендуется. Кроме того, следует избегать одновременного применения препарата с вальпроевой кислотой, вальпроатом или другими препаратами, высвобождающими пивалат, поскольку эти соединения повышают риск развития дефицита карнитина. При лечении пациентов из группы риска следует рассмотреть альтернативные препараты.

Диарея, вызванная Clostridioides difficile (CDAD)

Почти все системные антибактериальные препараты, включая пивмециллинам, могут вызывать такое потенциально серьезное осложнение, как CDAD. Если после применения пивмециллинама у пациента развилась диарея, его необходимо немедленно обследовать на наличие CDAD для обеспечения своевременного вмешательства [5].

Применение пивмециллинама при неосложненном остром цистите: обзор

Обзор, проведенный Burchette J. E. и соавт., был направлен на изучение применения пивмециллинама при неосложненном остром цистите с акцентом на его эффективность и безопасность. В результате комплексного поиска литературы, включавшего базы данных PubMed и ClinicalTrials.gov, было выявлено 6 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ). Установлено, что пивмециллинам эффективен при применении в дозах от 200 до 400 мг 3 раза в сутки в течение 3–7 дней. Доза 400 мг и более длительное лечение были связаны с более стойким клиническим и бактериологическим излечением.

Установлено, что пивмециллинам чаще применяется у пациентов, не относящихся к популяциям, одобренным FDA США, включая мужчин, беременных женщин и пациентов с инфекциями с множественной лекарственной устойчивостью. Несмотря на ограниченность данных по пиелонефриту, пивмециллинам представляется потенциальным средством для лечения острого цистита, особенно в условиях роста устойчивости к препаратам первой линии. Частота применения пивмециллинам может зависеть от стоимости, однако, благодаря низкой частоте развития устойчивости он является ценной альтернативой при неэффективности других методов лечения [7].

Применение пивмециллинама в качестве пероральной ступенчатой терапии при бактериемических ИМП, вызванных E. Coli

Согласно результатам исследования, прием пивмециллинама внутрь в дозе 400 мг 4 раза в сутки в течение 1 недели после 3 дней применения антибиотиков для парентерального введения является эффективным и безопасным вариантом лечения пациентов с бактериемическими ИМП, вызванными E. coli. В данном исследовании пивмециллинам рассматривался в качестве ступенчатой терапии при бактериемических ИМП. После 3 дней применения антибиотиков для парентерального введения пациентов переводили на прием пивмециллинама внутрь (в дозе 400 мг 4 раза в сутки в течение 1 недели). Из 476 прошедших скрининг пациентов 53 пациента были включены в исследование, 50 из которых прошли оценку в рамках анализа в соответствии с протоколом.

Основная конечная точка, определяемая как комбинация отсутствия лихорадки, отсутствия необходимости в повторном лечении и улучшения состояния здоровья, была достигнута у 88 % (44 из 50) пациентов. Оценку излеченности проводили через 1 неделю после завершения лечения. Однако при оценке излеченности у 29,2 % (14 из 48) пациентов отмечался существенный рост E. coli, определяемый как более 103 колониеобразующих единиц/мл. Кроме того, уровни С-реактивного белка (СРБ) были тесно связаны с результатами лечения (отношение шансов: 0,006) [8].

Применение пивмециллинама при неосложненных инфекциях нижних мочевыводящих путей, вызванных Staphylococcus saprophyticus

В исследовании изучали эффективность применения пивмециллинама при лечении неосложненных инфекций нижних мочевыводящих путей, вызванных Staphylococcus saprophyticus. Данные были получены из 4 РКИ, в которых 74 женщины с ИМП (в возрасте 18–55 лет; средний возраст 25 лет) получали эмпирическую терапию пивмециллинамом. Основной конечной точкой был кумулятивный клинический эффект, определяемый как разрешение симптомов в течение первых 8 дней без рецидива примерно через 4 недели. Эта конечная точка была достигнута у 72 % (53 из 74) участников.

Дополнительная конечная точка, определяемая как бактериологический эффект (элиминация возбудителя, выявленного в первом контрольном образце мочи), была достигнута у 86 % (51 из 59) участников. Анализ на чувствительность к антибиотику проводили в соответствии со стандартами Европейского комитета по определению чувствительности к антимикробным препаратам (EUCAST), при этом значительную бактериурию определяли как ≥ 10³ бактерий/мл. Эти результаты подчеркивают высокую клиническую и бактериологическую эффективность пивмециллинама при лечении ИМП, вызванных Staphylococcus saprophyticus [1].

1. Jansåker F, Bollestad M, Vik I, Lindbæk M, Bjerrum L, Frimodt-Møller N et al. Pivmecillinam for Uncomplicated Lower Urinary Tract Infections Caused by Staphylococcus saprophyticus-Cumulative Observational Data from Four Recent Clinical Studies. Antibiotics (Basel). 2019 May 7;8(2):57.
2. Пивмециллинам. Drug Bank. Инвентарный номер: DB01605. Доступно по ссылке: https://go.drugbank.com/drugs/DB01605
3. FDA News Release. FDA Approves New Treatment for Uncomplicated Urinary Tract Infections. Доступно по ссылке: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-treatment-uncomplicated-urinary-tract-infections
4. Anand A, Tirukelem AM, Satapathy P, Sharma RK, Khatib MN, Gaidhane S, Zahiruddin QS, Rustagi S. Expanding treatment horizons: pivmecillinam’s role in the management of uncomplicated urinary tract infections in women. International Journal of Surgery Open. 2024 Aug 1;62(4):517-9.
5. Пивмециллинам. Инструкция по медицинскому применению, одобренная FDA. Доступно по ссылке: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2024/216483s000lbl.pdf
6. Пивмециллинам. Medscape. Доступно по ссылке: https://reference.medscape.com/drug/pivya-pivmecillinam-100131#0
7. Burchette JE, Covert K, Tu P, White BP, Chastain DB, Cluck DB. Pivmecillinam for Uncomplicated Acute Cystitis: A Contemporary Review. Annals of Pharmacotherapy. 7 декарбя 2024 г.:10600280241288554.
8. Hansen BÅ, Grude N, Lindbæk M, Stenstad T. The efficacy of pivmecillinam in oral step-down treatment in hospitalised patients with E. coli bacteremic urinary tract infection; a single-arm, uncontrolled treatment study. BMC Infectious Diseases. 2022 May 19;22(1):478.