Категории
Сменить пароль!
Сброс пароля!
Энсифентрин — это селективный двойной ингибитор фосфодиэстеразы, обладающий потенциальным противовоспалительным и бронхорасширяющим действием.
Энсифентрин — это селективный двойной ингибитор фосфодиэстеразы, обладающий потенциальным противовоспалительным и бронхорасширяющим действием [1,2]. Его применяют в качестве поддерживающей терапии при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) у взрослых. 26 июня 2024 г. Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) одобрило ингаляционную лекарственную форму препарата для облегчения ХОБЛ у взрослых. Эта форма обеспечивает доставку препарата непосредственно в легкие, где он расширяет дыхательные пути и уменьшает воспаление, связанное с ХОБЛ [1].
Фармакологический класс: ингибиторы фосфодиэстеразы [3]
Энсифентрин применяют для контроля хрипов, одышки, кашля, стеснения в груди и для длительного лечения ХОБЛ у взрослых пациентов [3,4].
ХОБЛ характеризуется прогрессирующей бронхиальной обструкцией и хроническим воспалением дыхательных путей. Фосфодиэстераза 3-го типа (ФДЭ-3) и фосфодиэстераза 4-го типа (ФДЭ-4), члены суперсемейства фосфодиэстераз, гидролизуют циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) и циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ) в неактивные 5'-монофосфаты [2]. ФДЭ-3 экспрессируется преимущественно в гладких мышцах бронхов и в основном регулирует тонус гладких мышц дыхательных путей. ФДЭ-4 обнаруживается в иммунных клетках, таких как Т-клетки, эозинофилы, моноциты, нейтрофилы, дендритные клетки и макрофаги. ФДЭ-4 имеет решающее значение для активации и миграции воспалительных клеток, а также для стимуляции белка-регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR) в эпителиальных клетках бронхов, способствуя воспалительным процессам [1,2].
Энсифентрин — это новый ингаляционный блокатор ФДЭ-3 и ФДЭ-4. Он улучшает бронходилатацию и минимизирует уровни маркеров воспаления, специфически воздействуя на ткань бронхов при минимальных системных эффектах [5]. Исходя из фармакологического профиля препарата его степень сродства к ФДЭ-3 приблизительно в 3700 раза выше степени сродства к ФДЭ-4 [6]. Ингибирование ФДЭ-3 и ФДЭ-4 увеличивает внутриклеточные уровни цАМФ и (или) цГМФ. Такое двойное действие обеспечивает синергетический эффект, способствуя расслаблению гладких мышц дыхательных путей и выраженному уменьшению воспаления. Активация CFTR также приводит к снижению вязкости слизи и улучшению мукоцилиарного клиренса. Благодаря этому комбинированному действию энсифентрин представляется перспективным вариантом лечения ХОБЛ [1,2].
Рекомендуемая доза энсифентрина составляет 3 мг (одна ампула с разовой дозой) два раза в сутки. Каждую дозу следует вводить путем ингаляции с помощью стандартного компрессорного небулайзера с мундштуком один раз в утреннее время и один раз в вечернее время.
Лекарственные формы и дозировки: суспензия для ингаляций: водная суспензия 3 мг/2,5 мл в ампулах с разовой дозой [4]
Изменения дозы: в таблице 1 обобщены данные о коррекции дозы при нарушении функции почек и печени.
Всасывание
Объем распределения
Кажущийся объем распределения энсифентрина в центральной и периферической камерах представлен ниже.
(a) У здоровых лиц:
(b) У пациентов с ХОБЛ:
Связывание с белками
Степень связывания с белками плазмы крови in vitro составляет около 90 %.
Метаболизм
(a) 96 % связанного с препаратом материала на момент достижения пиковой концентрации препарата (Tmax);
(b) 99 % в нормализованных по времени (0–24 ч) образцах плазмы крови.
(a) окислительные процессы (например, гидроксилирование, О-деметилирование);
(b) конъюгация (например, глюкуронирование).
Путь выведения
Период полувыведения
После применения два раза в сутки в течение 6 дней (от 1,5 мг до 12 мг) как у здоровых лиц, так и у пациентов ХОБЛ конечный период полувыведения составлял от 10,6 до 12,6 часа [1,4].
Препарат противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к энсифентрину [4].
Энсифентрин может потенциально усиливать понижающие артериальное давление (гипотензивные) свойства изосорбида мононитрата [1].
Наиболее частые (1-10 %) нежелательные явления:
Менее частые (< 1 %) нежелательные явления:
Результаты исследований III фазы ENHANCE
В исследованиях III фазы (ENHANCE-1 и ENHANCE-2) эффективность применения небулизированного энсифентрина изучали у 1549 пациентов (в возрасте 40–80 лет) с ХОБЛ средней и тяжелой степени. Установлено, что применение энсифентрина обеспечивало существенное улучшение функции легких: на 87 мл в исследовании ENHANCE-1 и на 94 мл в исследовании ENHANCE-2. В исследовании ENHANCE-1 также наблюдались снижение выраженности симптомов и улучшение качества жизни по результатам измерения с помощью опросника для оценки респираторных симптомов (E‑RS) и опросника для больных с респираторными заболеваниями больницы Святого Георгия (SGRQ) соответственно. Однако в исследовании ENHANCE-2 подобных улучшений не наблюдалось.
Более того, применение энсифентрина приводило к снижению частоты развития обострений средней или тяжелой степени в течение 24 недель по сравнению с плацебо (отношение риска: 0,64 в исследовании ENHANCE-1 и 0,57 в исследовании ENHANCE-2) при существенном увеличении времени до развития первого обострения (отношение риска: 0,62 в исследовании ENHANCE-1 и 0,58 в исследовании ENHANCE-2). Частота развития нежелательных явлений при применении энсифентрина была сопоставима с плацебо, что свидетельствует о благоприятном профиле безопасности. Эти результаты подчеркивают потенциал энсифентрина в улучшении функции легких и снижении частоты развития обострений у пациентов с ХОБЛ, даже при применении в сочетании с другими методами поддерживающей терапии [8].
В другом объединенном анализе двух исследований III фазы ENHANCE оценивали влияние энсифентрина на функцию легких у пациентов с ХОБЛ средней и тяжелой степени. В исследования были включены 1548 пациентов (975 получали энсифентрин, 573 — плацебо) в возрасте 40–80 лет. Применение энсифентрина обеспечивало раннее и устойчивое улучшение функции легких, при этом эффект сохранялся в течение 24 недель. Эти результаты подчеркивают, что за последние 20 лет энсифентрин — это первый новый бронходилататор для поддерживающей терапии, который способен обеспечить двойную пользу в виде бронходилатации и противовоспалительного действия [9].
Результаты обзора, систематического обзора и метаанализа
Согласно результатам обзора 7 исследований, включавших 2870 пациентов с ХОБЛ средней и тяжелой степени, применение энсифентрина в сочетании с другими бронходилататорами обеспечивало устойчивое улучшение функции легких, в частности пикового объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1). Кроме того, было отмечено снижение частоты развития обострений на 43 %, а также существенное улучшение качества жизни, оцениваемое по опроснику SGRQ. В ходе исследований энсифентрин также характеризовался хорошей переносимостью [10].
Систематический обзор и метаанализ 4 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) был направлен на изучение эффективности и безопасности применения энсифентрина при ХОБЛ. В анализ включали исследования, в которых энсифентрин применяли в течение как минимум 4 недель. Полученные результаты указывали на то, что применение энсифентрина в дозе 3 мг приводило к существенному улучшению ОФВ1 на 40,90 мл, снижению выраженности одышки согласно динамическому индексу одышки (снижение на 0,91 балла) и улучшению качества жизни согласно оценке по опроснику (улучшение на 1,92 балла). Кроме того, профиль безопасности препарата был сопоставим с плацебо, при этом существенного увеличения числа нежелательных явлений, возникших в ходе лечения, не наблюдалось. Таким образом, энсифентрин не только улучшает основные клинические исходы — функцию легких, одышку и качество жизни у пациентов с ХОБЛ, — но и обладает надежным профилем безопасности [11].
В другом систематическом обзоре и метаанализе изучали эффективность и безопасность применения энсифентрина у пациентов с ХОБЛ. Всего было отобрано 4 исследования, в которых приняли участие 2020 пациентов. При применении энсифентрина в дозе 3 мг наблюдались существенные улучшения по сравнению с плацебо в отношении нескольких ключевых показателей, а именного пикового ОФВ1 (среднее различие (СР) — 149,76 мл), минимального ОФВ1 в утреннее время (СР — 43,93 мл), динамического индекса одышки (СР — 0,92) и оценок по опросникам E-RS (СР — -1,20) и SGRQ (СР — -1,92). Таким образом, применение энсифентрин существенно улучшает функцию легких, снижает выраженность симптомов и повышает качество жизни у пациентов с ХОБЛ, что делает его перспективным вариантом лечения данного заболевания [12].
Результаты исследования IIb фазы с подбором дозы
В исследовании, проведенном Singh D. и соавт., было установлено, что терапия энсифентрином хорошо переносилась пациентами и обеспечивала существенное улучшение в отношении бронходилатации и респираторных симптомов, при этом эффект зависел от дозы, особенно при применении препарата в диапазоне доз от 0,75 до 3 мг два раза в сутки. В ходе этого исследования IIb фазы изучали потенциал энсифентрина в лечении ХОБЛ. В общей сложности 405 добровольцев были рандомизированы в группы ингаляции небулизированного энсифентрина в дозах 0,75, 1,5, 3 или 6 мг или плацебо два раза в сутки в течение около 4 недель. Основной конечной точкой было различие в пиковом ОФВ1 на 4-й неделе с поправкой на плацебо.
Установлено, что все дозы энсифентрина обеспечивали существенное улучшение пикового ОФВ1 по сравнению с плацебо, при этом различия в средних значениях, рассчитанных методом наименьших квадратов, варьировали от 139 до 200 мл. Выраженность респираторных симптомов согласно оценке по опроснику E-RS на 4-й неделе также существенно снизилась при всех дозах энсифентрина. В группе применения энсифентрина нежелательные явления были зарегистрированы у 33,3–44,4 % пациентов, что сопоставимо с 39,2 % в группе плацебо [13].
Комментарии (0)