В ходе развития у плода происходит стремительный рост головного мозга. Воздействие различных факторов окружающей среды в этот важный период может иметь долгосрочные последствия и влиять на риск появления распространенных нарушений нервно-психического развития, таких как аутизм и синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) в долгосрочной перспективе. Согласно имеющимся оценкам, распространенность недостатка витамина D среди беременных превышает 50 % во всем мире. Результаты исследований на животных указывают, что витамин D может влиять на такие процессы, как модуляция нейротрансмиссии и обеспечение нейропротекции, и это свидетельствует о его важности для развивающегося головного мозга.

Учитывая, что в кровоток плода витамин D поступает от матери через плаценту, дефицит этого витамина у матери может влиять на развитие головного мозга плода. В проводившихся ранее наблюдательных исследованиях была установлена связь между недостатком витамина D у матерей во время беременности и повышением риска развития СДВГ и аутизма у их детей. Тем не менее имеющиеся данные по этому вопросу неубедительны, а на выводы могли повлиять такие потенциальные вмешивающиеся факторы, как сезонность, образ жизни и характер питания женщин. Кроме того, в некоторых исследованиях было установлено, что низкое содержание витамина D во время беременности связано с появлением более выраженных черт и симптомов, связанных с аутизмом и СДВГ, у детей, тогда как в рамках других исследований были сделаны противоположные выводы.

ОБОСНОВАНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Рандомизированных клинических исследований (РКИ) по оценке влияния применения добавок с витамином D во время беременности на появление нарушений нервно-психического развития у детей не ранее проводилось.
 

ЦЕЛЬ

Данное РКИ было проведено с целью сравнительной оценки эффектов применения добавок с витамином D3 в высоких и стандартных дозах в третьем триместре беременности. В этом исследовании, проведенном в рамках Копенгагенского проекта по изучению нервно-психического развития (COPSYCH), оценивали риск появления аутизма и СДВГ у детей и выраженность соответствующих симптомов к 10-летнему возрасту.

Результаты исследования

• Основной конечной точкой было влияние приема добавок с витамином D3 во время беременности на риск развития аутизма и СДВГ.

Конечные точки

• Исходный уровень: статистически значимых различий между группами на исходном уровне выявлено не было.

Результаты исследования

• Из 591 ребенка, обследованного в возрасте 10 лет, в рамках оценки нарушений со стороны психики у 16 (2,7 %) был диагностирован аутизм, а у 65 (11,0 %) — СДВГ.
• Из них 496 детей принимали участие в исследовании приема добавок с витамином D3 (246 получали витамин в высокой дозе, а 250 — в стандартной дозе). Из этих детей у 12 (2,4 %) был диагностирован аутизм, а у 58 (11,7 %) — СДВГ.
• Более высокое содержание витамина D у матерей до вмешательства было связано со снижением вероятности развития аутизма (отношение шансов (OR) на 10 нмоль/л: 0,76, 95 % доверительный интервал (ДИ): 0,59–0,97, p = 0,034), риска установления диагноза СДВГ (OR на 10 нмоль/л: 0,88, 95 % ДИ: 0,78–0,99, p = 0,033) и выраженности аутистических симптомов (β на 10 нмоль/л: –0,03, 95 % ДИ: –0,05–0,00, p = 0,024).
• Применение витамина D3 в высокой дозе не коррелировало с риском развития аутизма или СДВГ.

Дефицит витамина D во время беременности связан с риском развития аутизма и СДВГ. Это исследование было частью проекта COPSYCH, в которое включили когорту участников из исследования COPSAC2010, представлявшую собой популяционную выборку из 700 в целом здоровых пар мать–ребенок, набранных на 24-й неделе беременности. В рамках исследования изучали эффект применения витамина D3 в высокой (2800 МЕ/сут) и стандартной дозе (400 МЕ/сут) с 24-й недели беременности до окончания одной недели после родов. Аутизм и СДВГ, а также выраженность соответствующих симптомов диагностировали с использованием Диагностической шкалы оценки аффективных расстройств и шизофрении у детей школьного возраста — версии для оценки актуальной патологии и патологии в течение жизни (K-SADS-PL) в возрасте 10 лет.

Защитного эффекта с точки зрения выраженности симптомов и риска развития СДВГ или аутизма не наблюдалось.

Тем не менее более высокое содержание 25-гидроксивитамина D (25(OH)D) у матерей до вмешательства коррелировало со снижением риска развития аутизма, выраженности аутистических симптомов и вероятности появления СДВГ. Настоящее исследование было проведено для устранения имеющихся пробелов, выявленных в наблюдательных исследованиях, в которых изучали связь между содержанием 25(OH)D в сыворотке крови матерей во время беременности и риском развития аутизма и СДВГ у их детей. Дизайн РКИ позволил беспристрастно изучить влияние применения витамина D3 на критически важном этапе (т. е. на поздних сроках) беременности, когда происходит стремительный рост головного мозга и развитие нейронов.

Это имеет особое значение, учитывая возможность влияния многочисленных факторов образа жизни на содержание витамина D в сыворотке крови. Более того, это исследование было основано на данных комплексной клинической оценки, проводившейся постоянно повышающими квалификацию врачами и медсестрами в исследовательском центре COPSAC, а не на данных, сообщаемых родителями или полученных из регистров, использование которых связано с более высоким риском возникновения систематических ошибок. Наконец, постоянное наблюдение и более подробное изучение характеристик когорты из исследования COPSAC2010 с течением времени позволило определить эффекты 25(OH)D в сыворотке крови, начиная с внутриутробного периода до детского возраста с учетом потенциальных вмешивающихся факторов.

Исследователи пришли к выводу, что, независимо от вмешательства, но с учетом потенциального влияния факторов образа жизни, более высокое содержание 25(OH)D у матерей до вмешательства было связано со снижением вероятности развития СДВГ и аутизма. Кроме того, по результатам клинической оценки была отмечена более низкая выраженность симптомов аутизма (но не СДВГ). Однако при анализе аутистических черт, о которых сообщали родители, связь с выраженностью симптомов аутизма не достигла уровня статистической значимости. В ранее проводившихся исследованиях также была установлена связь между более высоким содержанием 25(OH)D в сыворотке крови у матерей во время беременности и более низким риском диагностирования СДВГ и аутизма. Результаты исследования Generation R, основанные на данных когорты, включающей 2866 пар мать–ребенок, указывают, что более высокое содержание 25(OH)D у матерей во время беременности связано с более низкой выраженностью аутистических черт по сообщению родителей.

В исследовании типа случай — контроль, проводившемся на выборке меньшего размера, более высокое содержание 25(OH)D во время беременности было связано с меньшим числом аутистических симптомов согласно оценке медицинского персонала с использованием рейтинговой шкалы аутизма у детей (CARS). Однако в крупном исследовании возрастной когорты связи между содержанием 25(OH)D во время беременности и дальнейшим появлением симптомов СДВГ по сообщению родителей выявлено не было. Прием витамина D3 в высоких дозах матерями во время беременности не обеспечивал защиту детей от развития аутизма и СДВГ или более выраженных симптомов этих заболеваний. Влияние применения витамина D во время беременности на риск развития аутизма или СДВГ ранее в рамках РКИ не изучалось.

По результатам проспективного анализа, проведенного в 2016 году, частота развития аутизма у второго ребенка — брата или сестры ребенка с таким диагнозом — снижалась с 20 % до 5 %, если во время беременности матери получали добавки с витамином D. Эти матери принимали витамин D3 в дозе 5000 МЕ ежедневно, в отличие от женщин, включенных в настоящее исследование, которые получали указанный витамин в дозе 2800 МЕ/сут. Наблюдаемое несоответствие результатов можно в некоторой степени объяснить более низкой дозой витамина D3 в настоящем РКИ. У матерей с содержанием 25(OH)D в сыворотке крови ≥75 нмоль/л на ранних сроках беременности применение витамина D3 в высоких дозах, по всей видимости, позволяло снизить риск развития аутизма. Это указывает на возможную значимость более высокого содержания 25(OH)D на ранних сроках беременности для развития головного мозга плода.

Наблюдение согласуется с результатами крупного регистрового исследования, которые указывают на наличие связи между более низким содержанием 25(OH)D в сыворотке крови матерей в первом и начале второго триместра беременности и повышением риска установления диагноза аутизм. Кроме того, ранние сроки беременности считаются очень важными, поскольку именно на эмбриональной стадии развития происходит формирование основных элементов нервной системы. Таким образом, вполне вероятно, что применение витамина D3 в настоящем исследовании было начато слишком поздно или доза этого витамина была недостаточной для получения соответствующего эффекта у матерей с дефицитом витамина D при рандомизации. Был проведен анализ пороговых значений содержания 25(OH)D в сыворотке крови матерей до вмешательства, при которых обеспечивалось бы влияние приема витамина D3 на выраженность аутистических симптомов.

Полученная в рамках анализа U-образная кривая зависимости свидетельствовала о защитном эффекте применения витамина D3 у матерей, у которых содержание витамина D до вмешательства было в диапазоне от приблизительно 55 до 110 нмоль/л. Кроме того, ранее была описана U-образная зависимость между содержанием витамина D и здоровьем костей, а также сенсибилизацией к аэроаллергенам. Также в рамках исследования типа «случай — контроль» сообщалось о более высоком риске развития шизофрении у детей с низким или высоким содержанием 25(OH)D, измеренным в образцах сухой крови новорожденных. При проведении будущих исследований витамина D и аутизма следует принимать во внимание возможное существование нелинейных связей. В двух ранее проведенных исследованиях были выявлены половые различия с точки зрения связи между содержанием витамина D в раннем возрасте и развитием аутизма. В одном исследовании был выявлен защитный эффект при более высоком содержании витамина D только у новорожденных девочек. В другом исследовании защитный эффект наблюдался при более высоком содержании витамина D во время беременности у мальчиков и противоположный эффект у девочек.

В настоящем исследовании связи между полом и проведенным вмешательством как в отношении аутизма, так и в отношении СДВГ выявлено не было. Предполагаемый защитный эффект от развития аутизма, связанный с применением витамина D3 у матерей с содержанием 25(OH)D 75 нмоль/л или выше на ранних сроках беременности, а также наличие связи между более высоким содержанием 25(OH)D в сыворотке крови матерей во время беременности и меньшей выраженностью аутистических симптомов у детей с использованием шкалы оценки социальных реакций второго пересмотра (SRS-2) по сообщениям родителей доказать не удалось. Оценка по шкале SRS-2, на которую влияют факторы, не связанные с аутизмом, такие как проблемы развития и поведения, может указывать на общие нарушения у ребенка, а не на выраженность основных аутистических черт.

Таким образом, по сравнению с заключением практикующих врачей, оценка по шкале SRS-2 может быть менее специфичным показателем выраженности аутистических черт, чем, по всей видимости, объясняется невозможность воспроизведения результатов. Связи между содержанием 25(OH)D в сыворотке крови матерей после вмешательства или в сыворотке крови детей в возрасте 6 месяцев и 6 лет и риском развития аутизма или СДВГ выявлено не было. Это противоречит результатам недавно проведенного метаанализа, которые свидетельствуют о более низком содержании 25(OH)D в сыворотке крови у детей и подростков с аутизмом. Однако следует учесть, что в этот анализ были включены исследования типа «случай — контроль», для которых характерен риск появления систематических ошибок, связанных с факторами образа жизни.

Эти факторы, например избирательный рацион питания, недостаточное пребывание на открытом воздухе и прием препаратов, влияющих на содержание 25(OH)D, могут не оказывать существенного влияния на другие показатели у детей. Результаты другого метаанализа, проведенного в 2018 году, указывали на наличие связи между низким содержанием 25(OH)D у детей и риском развития СДВГ, однако в исследовании с менделевской рандомизацией доказательств, подтверждающих существование причинно-следственной связи, получено не было.