Внутримышечная инъекция смеси дексаметазона и диклофенака и риск смерти: исследование серии случаев

Стероидные и нестероидные противовоспалительные препараты связаны с побочными эффектами, включая гематобиохимические и иммунологические изменения, а также сердечно-сосудистые события. Три пациента умерли после внутримышечной инъекции смеси диклофенака натрия и дексаметазона, сообщили авторы публикации в журнале Clinical Case Peports [1] и предположили, что такая комбинация в некоторых случаях может быть фатальной.

Описание случаев

Данные были взяты из медицинских записей в больнице общего профиля Байджи, Министерство здравоохранения, Салах ад-Дин, Ирак. Трое пациентов были мужчинами в возрасте от 28 до 60 лет. У двух пациентов были сопутствующие заболевания (сахарный диабет, артериальная гипертензия и дислипидемия), и они получали лечение по этим патологиям, у третьего в анамнезе не было хронических заболеваний. Двое пациентов курили; ни один из них не был алкоголиком и не имел аллергии на какие-либо лекарства. За 24 часа до смерти пациенты жаловались на различные симптомы, такие как боль в животе, головная боль и потеря аппетита. Однако непосредственно перед смертью основными жалобами пациентов были боль в груди, одышка, сильная рвота и гипертермия.

Обсуждение

Противовоспалительные препараты облегчают воспаление, снижая концентрацию в плазме медиаторов воспаления, которые высвобождаются во время воспалительной реакции [2, 3]. Стероидные противовоспалительные средства (СПВС) и нестероидные противовоспалительные препараты (НСПВС) являются наиболее часто используемыми противовоспалительными препаратами для снятия боли. СПВС ингибируют высвобождение арахидоновой кислоты, предшественника простагландинов, тогда как НПВС ингибируют фермент циклооксигеназу-1 или циклооксигеназу-2 (ЦОГ-1 или ЦОГ-2). Оба класса доказали свою высокую эффективность в облегчении боли, уменьшении воспаления и лихорадки [4]. Противовоспалительные препараты связаны с побочными реакциями, включая гематобиохимические и иммунологические изменения, а также побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта [5]. В исследовании, включающем большую базу данных в Великобритании, сообщалось, что широкое использование диклофенака существенно увеличивает риск острого инфаркта миокарда (ОИМ) [6]. Аналогичным образом в предыдущих исследованиях сообщалось о взаимосвязи между использованием диклофенака и развитием сердечно-сосудистых заболеваний, включая инфаркт миокарда [6–9]. Доклинические исследования показали, что лечение диклофенаком вызвало значительные молекулярные и гистологические изменения в сердце у мышей после введения повторной дозы [10]. С другой стороны, было обнаружено, что диклофенак может вызывать значительное увеличение кардиальных маркеров в плазме крови и при однократном введении овцам [11]. Недавно датский обзор серии из 252 общенациональных когортных исследований сравнил неблагоприятные сердечно-сосудистые события, связанные с терапией диклофенаком. Исследование показало, что принимающие диклофенак подвержены повышенному риску серьезных сердечно-сосудистых событий (фибрилляция или трепетание предсердий, ишемический инсульт, сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда и сердечная смерть) по сравнению с принимающими другие НПВС или парацетамол [8]. Исследование также показало, что риск первого сердечно-сосудистого события значительно выше при 30-дневном применении диклофенака, чем при 30-дневном применении других НПВСили парацетамола. Диклофенак натрия вызывает заметное повышение уровней аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ), мочевины и креатинина[12]. Эти изменения в печеночных и почечных показателях могут быть связаны с серьезными побочными эффектами, такими как язвы или кровотечения желудочно-кишечного тракта, повреждение почек и печени, инфаркт миокарда и внезапная сердечная смерть [13, 14]. Кроме того, предполагается, что изменение баланса между активностями ЦОГ-1 и ЦОГ-2 в организме играет роль в запуске множества побочных эффектов, включая осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта, нарушения свертываемости крови и кардиогенные события [15].

Дексаметазон вызывает заметное снижение общего белка, гамма-глобулина при незначительном снижении альбумина [5]. Дексаметазон также может вызывать сердечно-сосудистые эффекты, включая изменения в показателях сердечного выброса и пр. [16]. Также сообщалось о неблагоприятных сердечно-сосудистых событиях, связанных с длительным применением кортикостероидов [17]. Основными побочными эффектами  были дислипидемия, артериальная гипертензия и разрыв стенки левого желудочка после инфаркта миокарда. Был сделан вывод, что у пролеченных пациентов эти эффекты могут увеличить риск  заболеваний коронарных артерий при использовании высоких доз и длительных курсов [17].  Раздельное использование стероидных и нестероидных препаратов хорошо зарекомендовало себя влечении как острых, так и хронических воспалительных состояний [3, 18–21]. Однако комбинированное совместное применение СПВС и НПВС при смешивании в одном шприце изучены хуже, и результаты такого использования неоднозначны. В регионе Ближнего Востока обычной практикой является смешивание дексаметазона и диклофенака натрия в одном шприце и внутримышечное введение этой смеси пациентам, жалующимся на сильную боль. Однако исследований, касающихся безопасности парентеральной комбинации кортикостероидов и НПВС в одном шприце, немного.

В настоящей статье авторы сообщили о клинических характеристиках трех пациентов, умерших в результате сердечного приступа или инфаркта миокарда. Единственное, что объединяло эти три разные случаи, – введение дексаметазона и диклофенака внутримышечно в одном шприце. Имея в виду возможность побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы, вызванных противовоспалительными препаратами, авторы считают, что именно комбинация стала виновником летальных исходов в трех этих случаях.

Ранее сообщалось о том, что совместное введение дексаметазона и различных НПВСобеспечивает синергетическую противовоспалительную активность [22–25]. Позже некоторые исследователи предположили, что одновременный прием НПВС с дексаметазоном в низкой дозе может снизить дозу обоих препаратов, что, в свою очередь, снизит потенциальные побочные эффекты монотерапии, при которой каждый препарат вводится отдельно. Однако в вышеупомянутых исследованиях дексаметазон и разные НПВС назначались по отдельности, хотя и в одно и то же время.

Сообщалось, что одновременная терапия кортикостероидами и антикоагулянтами значительно увеличивает желудочно-кишечные осложнения и побочные эффекты кровотечения [26].Следовательно, совместное введение дексаметазона, кортикостероидного препарата и диклофенака, который является НПВС, может повысить риск развития язвы, перфорации и геморрагических событий в ЖКТ, вызванных НПВС [27]. Более того, есть убедительные доказательства, что сердечно-сосудистые события, включая инсульт и инфаркт миокарда, связаны с введением диклофенака натрия [28]. В связи с этим  можно объяснить увеличение риска смерти из-за одновременного приема дексаметазона и диклофенака. Необходимы дальнейшие исследования, включая гистологическое для изучения факторов риска, участвующих в развитии сердечно-сосудистых эффектов, вызванных совместным введением диклофенака и дексаметазона в одном шприце.

Вывод

В литературе нет четких доказательств безопасности смеси для инъекций диклофенака и дексаметазона.

Несмотря на это, нет никаких документально подтвержденных летальных эффектов, связанных с использованием этой смеси. Авторы предполагают, что их смешивание в одном шприце может быть связано с повышенным риском смерти из-за сердечно-сосудистых осложнений, и медицинские работники должны иметь в виду такую возможность, с осторожностью вводя данные препараты подобным образом.

Список литературы

1. Abdallah Y. Naser, Sami Qadus et al. Dexamethasone and diclofenac intramuscular mixture injection and risk of death: A case series study // Clinical Case ReportsVolume 9, Issue 4 p. 2218-2221. DOI: 10.1002/ccr3.3988.

2. Sharma J., Al-Banoon A. The role of inflammatory mediator bradykinin in cardiovascular and renal diseases // Open Access Sci Rep. 2012; 1: 1–7.

3. Vane J., Botting R. Mechanism of action of nonsteroidal anti-inflammatory drugs // Am J Med. 1998; 104(3): 2–8.

4. Del Grossi M.M., Cruz Lopes L., Silva M.T., Barberato-Filho S., Motta R.H.L., Bergamaschi C.C. Use of steroid and nonsteroidal anti-inflammatories in the treatment of rheumatoid arthritis: systematic review protocol // Medicine. 2018; 97(41):e12658.

5. Aem A., Abo-Kora S.Y. Adverse effects of diclofenac potassium and dexamethason on some hematobiochemical and immunological parameters in Egyptian goat bucks // J Am Sci. 2015; 11(7): 92-99.

6. Jick S., Kaye J., Jick H. Diclofenac and acute myocardial infarction in patients with no major risk factors // Br J Clin Pharmacol. 2007;64(5):662-667.

7. Jick S. The risk of gastrointestinal bleed, myocardial infarction, and newly diagnosed hypertension in users of meloxicam, diclofenac, naproxen, and piroxicam // Pharmacotherapy. 2000; 20(7): 741-744.

8. Schmidt M., Sorensen H.T., Pedersen L. Diclofenac use and cardiovascular risks: series of nationwide cohort studies // BMJ. 2018;362:k3426.

9. White W., Faich G., Whelton A. et al. Comparison of thromboembolic events in patients treated with celecoxib, a cyclooxygenase-2 specific inhibitor, versus ibuprofen or diclofenac // Am J Cardiol. 2002; 89(4): 425- 430.

10.  Jarrar Y.B., Jarrar Q., Abed A., Abu-Shalhoob M. Effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on the expression of arachidonic acid-metabolizing Cyp450 genes in mouse hearts, kidneys and livers // Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2019; 141: 14-21.

11.  Er A., Dik B., Corum O., Cetin G. Cardiac safety of diclofenac at a single dose in ram // ScientificWorldJournal. 2013;2013:808731.

12.  El-Maddawy Z.K., Ibrahim M. Hepato-renal and hematological effects of diclofenac sodium in rats // Global J Pharmacol. 2013;7:123-132.

13.  Gan T.J. Diclofenac: an update on its mechanism of action and safety profile // Curr Med Res Opin. 2010;26:1731-1751.

14.  Hermann M. Cardiovascular risk associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs // Curr Rheumatol Rep. 2009;11:31-35.

15.  Meade E.A., Smith W.L., DeWitt D.L. Differential inhibition of prostaglandin endoperoxide synthase (cyclooxygenase) isozymes by aspirin and other non-steroidal anti-inflammatory drugs // J Biol Chem. 1993;268:6610–6614.

16.  Tain Y., Chen C., Sheen J. et al. Melatonin attenuates prenatal dexamethasone-induced blood pressure increase in a rat model // J Am Soc Hypertens. 2014;8(4):216-226.

17.  Sholter D., Armstrong P. Adverse effects of corticosteroids on the cardiovascular system // Can J Cardiol. 2000;16(4):505-511.

18.  Bertolini A., Ottani A., Sandrini M. Dual acting anti-inflammatory drugs: a reappraisal // Pharmacol Res. 2001;44(6):437-450.

19.  Pilatti G., André dos Santos F., Bianchi A., Cavassim R., Tozetto C. The use of celecoxib and dexamethasone for the prevention and control of postoperative pain after periodontal surgery // J Periodontol. 2006;77(11): 1809-1814.

20.  Schumacher H., Chen L. Injectable corticosteroids in treatment of arthritis of the knee // Am J Med. 2005;118(11):1208-1214.

21.  Towheed T. Pennsaid therapy for osteoarthritis of the knee: a systematic review and metaanalysis of randomized controlled trials // J Rheumatol. 2006;33(3):567-573.

22.  Bamgbose B.O., Akinwande J.A., Adeyemo W.L., Ladeinde A.L., Arotiba G.T., Ogunlewe M.O. Effects of co-administered dexamethasone and diclofenac potassium on pain, swelling and trismus following third molar surgery // Head Face Med. 2005;1:11.

23.  Park M.K., Kang S.H., Son J.Y. et al. Co-administered low doses of ibuprofen and dexamethasone produce synergistic antinociceptive effects on neuropathic mechanical allodynia in rats // J Pain Res. 2019;12:2959-2968.

24.  Elron-Gross I Glucksam Y Margalit R. Liposomal dexamethasone-diclofenac combinations for local osteoarthritis treatment // Int J Pharm. 2009;376(1–2): 84-91.

25.  Assali M., Shawahna R., Dayyeh S., Shareef M., Alhimony I. Dexamethasone-diclofenac loaded polylactide nanoparticles: preparation, release and anti-inflammatory activity // Eur J Pharm Sci. 2018;12(122): 179-184.

26.  Piper J.M., Ray W.A., Daugherty J.R., Griffin M.R. Corticosteroid use and peptic ulcer disease: role of nonsteroidal anti-inflammatory drugs // Ann Intern Med. 1991;114(9):735-740.

27.  Lazzaroni M., Bianchi P.G. Gastrointestinal side-effects of traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs and new formulations // Aliment Pharmacol Ther. 2004;20:48-58.

28.  Opr M. Trans-Tasman early warning system: processes in Australia and New Zealand. 2013.