Первая четкая демонстрация того, что нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) могут вызывать желудочно-кишечные кровотечения, была предоставлена в гастроскопическом исследовании Даутвейта и Линтотта еще в 1938 году [1]. С тех пор повреждающее действие НПВС на желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) было очень хорошо изучено и признано основным ограничением для использования этого класса препаратов в терапии воспалительных заболеваний и состояний [2]. Так, в проспективном анализе более чем 18 тыс. британских пациентов, у которых побочные реакции на лекарственные препараты были причиной госпитализации, НПВС оказались связанными примерно с третью всех нежелательных явлений [3].

За последние несколько десятилетий удалось многое узнать о патогенезе НПВС-гастропатии. В частности, четко продемонстрирована решающая роль подавления синтеза простагландинов в слизистой оболочке в запуске ее изъязвления [4]. Также были достигнуты значительные успехи в лечении и предотвращении вызванных НПВC повреждений желудка и двенадцатиперстной кишки. Антагонисты h2-гистаминовых рецепторов (АГР) и ингибиторы протонной помпы (ИПП) стали основой профилактической терапии. В стадии разработки находится несколько новых лекарств, которые состоят как из НПВС, так и из ингибитора секреции желудочной кислоты в одной таблетке (НПВС + ИПП или НПВС + АГР), цель которых – уменьшить повреждение слизистой желудка.

Из исследований посмертных образцов стало ясно, что использование НПВС также связано со значительным повреждением более дистальных областей тонкой кишки [5]. Поскольку это повреждение происходит в регионах, недоступных для типичных эндоскопических исследований, в отличие от гастродуоденального повреждения, энтеропатия, связанная с НПВC, недостаточно изучалась или даже игнорировалась в большинстве клинических исследований. Также отсутствуют простые и надежные суррогатные маркеры НПВC-энтеропатии. Ряд недавних исследований c использованием капсульной эндоскопии продемонстрировали высокую частоту (55–75%) повреждений тонкой кишки у здоровых добровольцев, принимавших НПВС в сочетании с ИПП в течение двухнедельного периода [6–9]. Примечательно, что такая высокая частота поражения кишечника наблюдалась в группе с низким риском повреждения ЖКТ, связанного с НПВС, с коротким периодом лечения и с одновременным введением гастропротекторов.

НПВС воспроизводимо вызывают энтеропатию у грызунов, внешне похожую на ту, которая наблюдается у людей, и эти модели оказались очень полезными для лучшего понимания патогенеза состояния. Нет никаких доказательств того, что подавление секреции желудочной кислоты могло бы иметь какое-либо положительное влияние на частоту возникновения энтеропатии, вызванной НПВС [10], хотя некоторые данные свидетельствуют об обратном [11]. Это вызывает вопросы о распространенной практике одновременного назначения ИПП и НПВС или их комбинированного применения в одной таблетке. Видимо, различный патогенез повреждения слизистой в желудке и тонкой кишке требует разных стратегий предотвращения язв и кровотечений.

Патогенез НПВС-гастропатии

Способность различных НПВС вызывать повреждение слизистой желудка очень хорошо коррелирует с их способностью ингибировать синтез простагландинов в этой самой слизистой [12, 13]. Хотя большинство простагландинов, продуцируемых здоровым желудком, образуется при участии ЦОГ-1, существует множество доказательств того, что простагландины, полученные под контролем ЦОГ-2, также играют ключевую роль в защите слизистой оболочки гастродуоденальной зоны [14], а также в восстановлении повреждения слизистой оболочки ЖКТ [15, 16]. Когда слизистая оболочка желудка воспалена, экспрессия ЦОГ-2 заметно увеличивается, а вклад

эйкозаноидов, производных ЦОГ-2, в защиту слизистой оболочки становится намного больше [17]. Селективные НПВС вызывают меньшие повреждения, чем неселективные. При клиническом применении селективные ингибиторы уменьшают, но не устраняют гастродуоденальные проблемы [18, 19]. Однако этот положительный эффект теряется, если эти препараты вводить одновременно с аспирином, даже в низких дозах, например, для вторичной профилактики сердечно-сосудистых событий [20].

Почему подавление синтеза простагландинов слизистой оболочки способствует ее повреждению? Было обнаружено, что эти вещества усиливают или стимулируют многие аспекты защиты слизистой оболочки [2]. Так, простагландины стимулируют секрецию бикарбоната и слизи эпителием, что способствует устойчивости этих клеток к повреждениям, вызванным соляной кислотой и пепсином, а также восстановлению поврежденного эпителия. PGE2 и PGI2, в основном синтезируемые в гастродуоденальной зоне, выступают в роли мощных вазодилататоров, увеличивая кровоток через слизистую при нарушении функции эпителиального барьера. Повышенный кровоток помогает нейтрализовать диффундирующую кислоту, а также разбавить и удалить любые потенциально токсичные вещества, попавшие в субэпителиальное пространство. Поддержание кровотока в слизистой оболочке во время повреждения эпителия особенно важно с точки зрения облегчения быстрого восстановления поврежденной ткани до того, как патологический процесс продвинется глубже в слизистую оболочку. Простагландины играют особенно важную роль в регуляции кровотока через слизистые оболочки [21]. Было также показано, что простагландины играют ключевую роль в ускорении заживления язв [4]. Подавление синтеза простагландинов также приводит к адгезии лейкоцитов (в основном нейтрофилов) к эндотелию сосудов в микроциркуляторном русле ЖКТ, что, как было показано, приводит к повреждению эндотелия [22, 23]. Предотвращение этого события приводит к предотвращению повреждения слизистой оболочки [21, 24].

Патогенез НПВС-энтеропатии

Патогенез энтеропатии, вызванной НПВС, отличается от патогенеза гастропатии аналогичной этиологии [2]. Кроме того, сложнее провести рандомизированное контролируемое исследование, поскольку повреждение кишки формируется в течение гораздо более длительного периода времени, чем повреждения, которые развиваются в желудке. Ингибирование синтеза простагландинов делает слизистую кишечника более восприимчивой к повреждениям и менее способной к восстановлению [25, 26]. Как и в желудке [27], ингибирование активности ЦОГ-1 приводит к быстрому компенсаторному увеличению экспрессии ЦОГ-2, а подавление обоих ферментов приводит к усилению повреждения тканей [26]. Однако, в отличие от желудка, ингибирование ЦОГ не играет главной роли в механизме энтеропатии, вызванной НПВC [25]. Таким образом, синтез простагландинов в кишечнике может быть заметно подавлен, но при этом не развиваются изъязвления и кровотечения. Когда же они возникают, они не синхронизируются по времени с подавлением синтеза простагландинов в кишечнике [12, 25]. В экспериментах in vivo увеличение проницаемости кишечного эпителия происходит в течение 12 часов после введения крысам НПВC, но это не обязательно оказывается предиктором развития кишечных язв [25]. Степень, в которой увеличение проницаемости происходит из-за местного раздражающего действия НПВС по сравнению с подавлением синтеза простагландинов, неясна.

Важнейшей особенностью некоторых НПВС, по-видимому, существенной для индукции кишечных язв, является их реабсорбция в подвздошной кишке и последующая секреция обратно в двенадцатиперстную кишку через энтерогепатическую циркуляцию. НПВС, которые не подвергаются энтерогепатической рециркуляции, не вызывают значительного повреждения кишечника in vivo [25, 28]. Перевязка желчного протока для предотвращения энтерогепатической рециркуляции НПВС предотвращает повреждение кишечника [28]. Конечно, нужно учитывать, что лигирование желчного протока также предотвращает попадание желчи в тонкую кишку, и это

также может способствовать наблюдаемому предотвращению повреждения, вызванного НПВС. НПВС сами по себе могут вызывать повреждение эпителиальных клеток кишечника [29], и эти повреждающие эффекты усиливаются, когда НПВС сочетаются с желчью [30]. Разрыв окислительного фосфорилирования был предложен как основной механизм для вызванного НПВС повреждения эпителия так же, как и нарушение липидного бислоя эпителиальных клеток [29]. В то время как адгезия лейкоцитов к эндотелию сосудов является критическим событием в патогенезе НПВС-гастропатии, в кишечнике, похоже, дело обстоит иначе [31]. Хотя инфильтрирующие нейтрофилы, вероятно, способствуют повреждению тканей после начала процесса изъязвления [32]. Имеются данные о вкладе TNF-α в энтеропатию [33], но его эффекты не зависят от индукции адгезии лейкоцитов к эндотелию сосудов [34].

Стратегии профилактики

В случае НПВС-индуцированной гастропатии пациентам, принимающим НПВС длительными курсами, скорее всего, будут назначены ИПП или АГР. Имеется хорошая доказательная база в отношении их гастропротективных эффектов, причем они работают и как профилактические средства, и как терапевтические [35–38]. Еще один подход – разработка НПВС-пролекарств, превращающихся в активную молекулу только после трансформации в печени, а поступающая в ЖКТ молекула не обладает потенциальными гастро- и энтеротоксическими свойствами [38].

Также рассматривается нековалентное связывание фосфатидилхолина с НПВС, которое, как было показано в исследованиях на животных, заметно снижает повреждающее действие препаратов на желудок, не ухудшая противовоспалительного и обезболивающего эффектов [39]. Сообщалось о двух клинических исследованиях фосфатидилхолин-ассоциированных НПВС. Одно из них было двойным слепым 6-недельным эндоскопическим исследованием, в котором сравнивали ибупрофен с фосфатидилхолин-ассоциированным ибупрофеном у пациентов с остеоартритом. Два препарата продемонстрировали сходную противовоспалительную эффективность, но не было значительной разницы в безопасности [40].

НПВС, высвобождающие оксид азота в качестве вазодилататора, интенсивно изучались в течение нескольких лет, а одно из них (NO-высвобождающий напроксен) оценивалось в расширенных клинических испытаниях. Однако этот препарат еще не получил одобрения регулирующих органов, поскольку преимущества безопасности по сравнению с исходным лекарственным средством (напроксеном) не были продемонстрированы в достаточной степени. Также в разработке находятся производные НПВС, выделяющие сероводород, которые в исследованиях на животных не вызывают повреждения желудка или кишечника, несмотря на то, что оказывают противовоспалительное действие, сопоставимое с исходными НПВС [11, 40].

В случае НПВС-индуцированной энтеропатии пока что нет общепринятых схем и подходов. ИПП конкретно в этом случае скорее показывают себя как усугубляющий фактор [6–8]. Многие лекарства, которые разрабатываются с целью уменьшения повреждения слизистой, еще не прошли оценку безопасности в дистальных отделах тонкой кишки (например, новые ИПП и комбинированные таблетки НПВС-ИПП, НПВС, ассоциированные с фосфатидилхолином). NO-высвобождающие НПВС лучше переносятся в тонком кишечнике в исследованиях на животных [42, 43], а также в клинических испытаниях. Они существенно уменьшают проницаемость эпителия по сравнению с исходным лекарственным средством (напроксеном) [44]. Выделяющие сероводород НПВС вызывают незначительное повреждение тонкого кишечника у крыс, но еще не были оценены на людях [11].

***

Конечно, идеальным решением проблемы токсичности НПВС для ЖКТ была бы разработка противовоспалительных препаратов, не повреждающих слизистую. Различные механизмы,

лежащие в основе повреждения желудка или двенадцатиперстной кишки по сравнению с дистальным отделом тонкой кишки, делают это очень сложной задачей, но есть некоторые многообещающие разработки в этом отношении, основанные на исследованиях in vivo. Будущие исследования новых и существующих НПВC должны включать более тщательную оценку их повреждающего воздействия на тонкую кишку, а не сосредотачиваться только на поражении гастродуоденальной зоны. Это, вероятно, потребует более широкого использования эндоскопических видеокапсул и разработки суррогатных маркеров повреждения слизистой кишечника и кровотечения.

Список литературы:

1. Douthwaite A.H., Lintott S.A.M. Gastroscopic observation of the effect of aspirin and certain other substances on the stomach // Lancet. 1938;2:1222–1225.

2. Wallace J.L. Prostaglandins, NSAIDs, and gastric mucosal protection: why doesn't the stomach digest itself? Physiol Rev. 2008;88:1547–1565.

3. Pirmohamed M., James S., Meakin S., Green C., Scott A.K., Walley T.J. et al. Adverse drug reactions as cause of admission to hospital: prospective analysis of 18 820 patients // Br Med J. 2004;329:15–19.

4. Wallace J.L., McKnight W., Reuter B.K., Vergnolle N. NSAID-induced gastric damage in rats: requirement of inhibition of both cyclooxygenase 1 and 2 // Gastroenterology. 2000;119:706–714.

5. Bjarnason I., Hayllar J., MacPherson A.J., Russell A.S. Side effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on the small and large intestine in humans // Gastroenterology. 1993;104:1832–1847.

6. Goldstein J.L., Eisen G.M., Lewis B., Gralnek I.M., Zlotnick S., Fort J.G. Video capsule endoscopy to prospectively assess small bowel injury with celecoxib, naproxen plus omeprazole, and placebo // Clin Gastroenterol Hepatol. 2005;3:133–141.

7. Graham D.Y., Opekun A.R., Willingham F.F., Qureshi W.A. Visible small-intestinal mucosal injury in chronic NSAID users // Clin Gastroenterol Hepatol. 2005;3:55–59.

8. Maiden L., Thjodleifsson B., Theodors A., Gonzalez J., Bjarnason I. A quantitative analysis of NSAID-induced small bowel pathology by capsule endoscopy // Gastroenterology. 2005;128:1172–1178.

9. Fujimora S., Gudis K., Takahashi Y., Seo T., Yamada Y., Ehara A. et al. Distribution of small intestinal mucosal injuries as a result of NSAID administration // Eur J Clin Invest. 2010;40:504–510.

10. Hunt R.H., Lanas A., Stichtenoth D.O., Scarpignato C. Myths and facts in the use of anti-inflammatory drugs // Ann Med. 2009;8:1–16.

11. Wallace J.L., Caliendo G., Santagada V., Cirino G. Markedly reduced toxicity of a hydrogen sulfide-releasing derivative of naproxen (ATB-346) // Br J Pharmacol. 2010;159:1236–1246.

12. Whittle B.J. Temporal relationship between cyclooxygenase inhibition, as measured by prostacyclin biosynthesis, and the gastrointestinal damage induced by indomethacin in the rat // Gastroenterology. 1981;80:94–98.

13. Rainsford K.D., Willis C. Relationship of gastric mucosal damage induced in pigs by antiinflammatory drugs to their effects on prostaglandin production // Dig Dis Sci. 1982;27:624–635.

14. Wallace J.L., Devchand P.R. Emerging roles for cyclooxygenase-2 in gastrointestinal mucosal defense // Br J Pharmacol. 2005;145:275–282.

15. Reuter B.K., Asfaha S., Buret A., Sharkey K.A., Wallace J.L. Exacerbation of inflammation-associated colonic injury in rat through inhibition of cyclooxygenase-2 // J Clin Invest. 1996;98:2076–2085.

16. Ma L., del Soldato P., Wallace J.L. Divergent effects of new cyclooxygenase inhibitors on gastric ulcer healing: shifting the angiogenic balance // Proc Natl Acad Sci U S A. 2002;99:13243–13247.

17. Souza M.H.L.P., Menezes de Lima O., Zamuner S.R., Fiorucci S., Wallace J.L. Gastritis increases resistance to aspirin-induced mucosal injury via COX-2-mediated lipoxin synthesis // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2003;285:G54–G61.

18. Laine L., Connors L.G., Reicin A., Hawkey C.J., Burgos-Vargas R., Schnitzer T.J. et al. Serious lower gastrointestinal adverse clinical events with non-selective NSAID or coxib use // Gastroenterology. 2003a;124:288–292.

19. Lanas A., Baron J.A., Sandler R.S., Horgan K., Bolognese J., Oxenius B. et al. Peptic ulcer and bleeding events associated with rofecoxib in a 3-year colorectal adenoma chemoprevention trial // Gastroenterology. 2007;132:490–497.

20. Laine L., Maller E.S., Yu C., Quan H., Simon T. Ulcer formation with low-dose enteric-coated aspirin and the effect of COX-2-selective inhibition: a double-blind trial // Gastroenterology. 2003b;127:395–402.

21. Wallace J.L., McKnight G.W. The mucoid cap over superficial gastric damage in the rat. A high-pH microenvironment dissipated by nonsteroidal antiinflammatory drugs and endothelin // Gastroenterology. 1990;99:295–304.

22. Asako H., Kubes P., Wallace J., Gaginella T., Wolf R.E., Granger D.N. Indomethacin-induced leukocyte adhesion in mesenteric venules: role of lipoxygenase products // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 1992a;262:G903–G908.

23. McCafferty D.M., Granger D.N., Wallace J.L. Indomethacin-induced gastric injury and leukocyte adherence in arthritic versus healthy rats // Gastroenterology. 1995;109:1173–1180

24. Wallace JL. Gastric ulceration: critical events at the neutrophil–endothelium interface // Can J Physiol Pharmacol. 1993;71:98–102.

25. Reuter B.K., Davies N.M., Wallace J.L. Nonsteroidal anti-inflammatory drug enteropathy in rats: role of permeability, bacteria, and enterohepatic circulation // Gastroenterology. 1997;112:109–117.

26. Tanaka A., Hase S., Miyazawa T., Takeuchi K. Up-regulation of cyclooxygenase-2 by inhibition of cyclooxygenase-1: a key to nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced intestinal damage // J Pharmacol Exp Ther. 2002;300:754–761.

27. Davies N.M., Sharkey K.A., Asfana S., MacNaughton W.K., Wallace J.L. Aspirin induces a rapid up-regulation of cyclooxygenase-2 expression in the rat stomach // Aliment Pharmacol Ther. 1997b;11:1101–1108.

28. Kent T.H., Cardelli R.M., Stamler F.W. Small intestinal ulcers and intestinal flora in rats given indomethacin // Am J Pathol. 1969;54:237–245.

29. Somasundaram S., Sigthorsson G., Simpson R.J., Watts J., Jacob M., Tavares I.A. et al. Uncoupling of intestinal mitochondrial oxidative phosphorylation and inhibition of cyclooxygenase are required for the development of NSAID-enteropathy in the rat // Aliment Pharmacol Ther. 2000;14:639–650.

30. Zhou Y., Dial E.J., Doyen R., Lichtenberger L.M. Effect of indomethacin on bile acid-phospholipid interactions: implication for small intestinal injury induced by nonsteroidal anti-inflammatory drugs // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2010;298:G722–G731.

31. Antoon J.S., Perry M.A. Role of neutrophils and mast cells in acute indomethacin-induced small bowel injury in the rat // J Gastroenterol. 1997;32:747–757.

32. Konaka A., Kato S., Tanaka A., Kunikata T., Korolkiewicz R., Takeuchi K. Roles of enterobacteria, nitric oxide and neutrophil in pathogenesis of indomethacin-induced small intestinal lesions in rats // Pharmacol Res. 1999;40:517–524.

33. Santucci L., Fiorucci S., Giansanti M., Brunori P.M., Di Matteo F.M., Morelli A. Pentoxifylline prevents indomethacin induced acute gastric mucosal damage in rats: role of tumour necrosis factor alpha // Gut. 1994;35:909–915.

34. Appleyard C.B., McCafferty D.M., Tigley A.W., Swain M.G., Wallace J.L. Tumor necrosis factor mediation of NSAID-induced gastric damage: role of leukocyte adherence // Am J Physiol. 1996;270:G42–G48.

35. Taha A.S., Hudson N., Hawkey C.J., Swannell A.J., Trye P.N., Cottrell J. et al. Famotidine for the prevention of gastric and duodenal ulcers caused by nonsteroidal antiinflammatory drugs // N Engl J Med. 1996;334:1435–1439.

36. Yeomans N.D., Tulassay Z., Juhasz L., Racz I., Howard J.M., van Rensburg C.J. et al. A comparison of omeprazole with ranitidine for ulcers associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Acid Suppression Trial: Ranitidine versus Omeprazole for NSAID-associated Ulcer Treatment (ASTRONAUT) Study Group // N Engl J Med. 1998;338:719–726.

37. Scheiman J.M., Yeomans N.D., Talley N.J., Vakil N., Chan F.K., Tulassay Z. et al. Prevention of ulcers by esomeprazole in at-risk patients using non-selective NSAIDs and COX-2 inhibitors // Am J Gastroenterol. 2006;101:701–710.

38. Scarpignato C., Hunt R.H. Nonsteroidal anti-inflammatory drug-related injury to the gastrointestinal tract: clinical picture, pathogenesis, and prevention // Gastroenterol Clin North Am. 2010;39:433–464.

39. Lichtenberger L.M., Barron M., Marathi U. Association of phosphatidylcholine and NSAIDs as a novel strategy to reduce gastrointestinal toxicity // Drugs Today (Barc) 2009;45:877–890.

40. Lanza F.L., Marathi U.K., Anand B.S., Lichtenberger L.M. Clinical trial: comparison of ibuprofen-phosphatidycholine and ibuprofen on the gastrointestinal safety and analgesic efficacy in osteoarthritis patients. Aliment Pharmacol Ther. 2008;28:431–442.

41. Wallace J.L. Hydrogen sulfide-releasing anti-inflammatory drugs // Trends Pharmacol Sci. 2007;28:501–505.

42. Reuter B.K., Cirino G., Wallace J.L. Markedly reduced intestinal toxicity of a diclofenac derivative // Life Sci. 1994;55:PL1–PL8.

43. Davies N.M., Røseth A.G., Appleyard C.B., McKnight W., Del Soldato P., Calignano A. et al. NO-naproxen vs. naproxen: ulcerogenic, analgesic and anti-inflammatory effects // Aliment Pharmacol Ther. 1997a;11:69–79.

44. Hawkey C.J., Jones J.I., Atherton C.T., Skelly M.M., Bebb J.R., Fagerholm U. et al. Gastrointestinal safety of AZD3582, a cyclooxygenase inhibiting nitric oxide donator: proof of concept study in humans // Gut. 2003;52:1537–1542.