Еженедельное применение метотрексата (MTX) в низкой дозе широко используется при лечении ювенильного идиопатического артрита (ЮИА). Метотрексат рекомендован в качестве базового противоревматического препарата первой линии при лечении пациентов, не отвечающих на нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и (или) внутрисуставные инъекции кортикостероидов. Различия доз и пути введения препарата, а также методов оценки эффективности терапии затрудняют сравнения данных, полученных в разных исследованиях. По имеющимся сообщениям, неоднородность ответа на терапию у разных пациентов обусловлена такими факторами, как полиморфизм генов, участвующих в метаболизме MTX, фенотип заболевания и его предшествующая длительность, а также несколько биомаркеров. Кроме того, на эффективность лечения влияют факторы, связанные с абсорбцией и фармакокинетикой MTX.

Диагностика, определение типа и тяжести нежелательных явлений, связанных с препаратом, составляют неотъемлемую часть терапии. MTX в низких дозах вызывает ряд нежелательных эффектов. В частности, к ним относится антипролиферативный эффект, преимущественно связанный с повышением концентрации MTX после получения дозы. MTX воздействует на быстро делящиеся клетки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), что приводит к тошноте и (или) рвоте, а также вызывает угнетение функции костного мозга с дальнейшим развитием цитопении. Механизмы токсического действия на печень и центральную нервную систему (ЦНС) являются более сложными и включают увеличение концентрации печеночных ферментов, головные боли и изменения поведения. У пациентов наблюдаются симптомы нарушения функции ЖКТ или изменения поведения (плаксивость, раздражительность, отказ от препарата) непосредственно до или во время применения MTX (предвосхищающая непереносимость) или даже просто при мыслях о необходимости применения препарата (ассоциативная непереносимость). Указанные явления чаще всего связаны с парентеральным введением MTX и обычно приводят к преждевременному прекращению лечения, которое в остальных случаях является безопасным и эффективным. Таким образом, наблюдение за возможным развитием нежелательных явлений, связанных с MTX, требует не только регулярного контроля гематологических показателей, позволяющих выявить токсическое действие на печень и костный мозг, но и целенаправленного опроса пациента с целью выяснения субъективных жалоб.

Обоснование исследования

• Существует недостаточно данных о влиянии дозы и пути введения метотрексата (MTX) на его эффективность и развитие нежелательных явлений у детей с ювенильным идиопатическим артритом (ЮИА).

Цель

Авторы изучали метод «лечения до достижения цели» для подтверждения гипотезы о том, что максимальный терапевтический эффект, наблюдаемый при парентеральном введении оптимальной дозы MTX, сопровождается клинически приемлемыми нежелательными явлениями, сопоставимыми с таковыми при приеме препарата внутрь.

Результаты исследования

• Оценка эффективности лечения: эффективность лечения определяли с помощью двух стандартизованных методов оценки активности ЮИА: оценка ответа на лечение у детей (ACR Pedi) согласно критериям Американской коллегии ревматологов (The American College of Rheumatology) и индекс активности ювенильного артрита (JADAS). Показатель ACR Pedi, который включает базовый набор из шести переменных, отражающих активность заболевания (количество суставов с признаками активного воспаления, количество суставов с ограниченным объемом движений, общая оценка врачом активности заболевания, общая оценка родителями/пациентом состояния здоровья, опросник о состоянии здоровья детей и СОЭ/уровень СРБ), рассчитывали на 2 разных визитах, определяя степень улучшения, соответствующее установленным значениям ACR Pedi 30, 50, 70 и 90. Вышеупомянутые показатели определяются как улучшение по крайней мере 3 из 6 переменных как минимум на 30, 50, 70 или 90 % при условии ухудшения не более чем одной переменной максимум на 30 %. Хороший клинический ответ на терапию MTX определяли как достижение по крайней мере показателя ACR Pedi 70.

JADAS — это количественная оценка, складывающаяся из значений 4 переменных: количество суставов с признаками активного воспаления (из 10, 27 или 71 сустава), общая оценка врачом активности заболевания (визуальная аналоговая шкала (ВАШ) длиной 10 см), общая оценка родителями/пациентом состояния здоровья (ВАШ длиной 10 см) и нормализованный показатель СОЭ (0–10). Для проведения данного исследования был выбран индекс JADAS-71 (в диапазоне от 0 до 101 балла). Кроме того, через 6 и 12 месяцев заболевание оценивали в соответствии с заданными предельными значениями индекса JADAS как неактивное (≤ 1 балла), минимально активное (≤ 2 баллов при олигоартрите и ≤ 3,8 балла при полиартрите) или очень активное (4,2 балла при олигоартрите и 10,5 балла при полиартрите). Полный ответ на лечение определяли согласно критериям Уоллеса как неактивное заболевание (клинически неактивное заболевание (КНЗ)). Критериями КНЗ являются отсутствие активного синовита или других признаков активного ЮИА, нормальные показатели СОЭ и СРБ, наименьшая возможная оценка активности заболевания врачом и отсутствие клинически значимой утренней скованности (продолжительностью ≤ 15 мин).

• Оценка нежелательных явлений, связанных с MTX: нежелательные явления, обусловленные терапией MTX, подразделяли на токсичность и непереносимость. Среди токсических нежелательных явлений дополнительно выделяли измеряемую токсичность (повышение концентрации как минимум одной печеночной трансаминазы более чем в 2 раза по сравнению с верхней границей нормы (ВГН) или клинически значимая цитопения либо анемия) и сообщаемую пациентами токсичность, определяемую как жалобы больного после введения MTX (симптомы со стороны ЖКТ: боль в животе, тошнота, рвота, язвы в полости рта; реакции в месте инъекции). Сообщаемые пациентами симптомы регистрировали на каждом визите с помощью адаптированной для Чехии шкалы оценки степени непереносимости метотрексата (MISS). Согласно данной шкале, непереносимость MTX диагностируют при наличии как минимум шести из 36 признаков, 1 из которых описывает предвосхищающую, и (или) ассоциативную непереносимость, и (или) нарушения поведения.

Время регистрации данных: каждые 3 месяца в течение 1 года.

Терапия MTX: первоначально 45 пациентов (81,8 %) получали MTX 1 раз в неделю подкожно; 10 пациентов принимали таблетки. Медиана еженедельной дозы MTX при парентеральном введении составляла 14,4 мг/м² (межквартильный размах 13,3; 15,9); медиана дозы MTX при приеме внутрь равнялась 11,7 мг (8,3; 12,5) (p < 0,001). У 18 (32,7 %) пациентов доза MTX (медиана (межквартильный размах)) увеличилась с 12,1 (11,1; 13,7) мг/м² при включении в исследование до 14,9 (13,6; 15,6) и 13,8 (12,4; 15,8) мг/м2 через 6 и 12 месяцев соответственно. У 20 (36,4 %) детей через 6 и 12 месяцев лечения доза снизилась с 14,3 (12,4; 16,1) до 13,7 (12,2; 15,2) и 10,5 (8,8; 12,8) мг/м2 соответственно. Другие изменения терапии включали смену пути введения препарата (n = 13; 23,6 %), прекращение участия в исследовании (n = 5; 9,1 %) и добавление биологических препаратов (n = 14; 25,5 %).

Оценка эффективности терапии и активности заболевания: эффективность терапии MTX соответствовала уровню ACRpedi 70 и ACRpedi 90 у 50,9 % и 42,9 % пациентов через 6 месяцев и у 70,9 % и 63,6 % пациентов через 12 месяцев лечения. Пациенты, получавшие биологические препараты (n = 14), считались не отвечающими на MTX с даты начала биологической терапии, включая 4 детей, которые достигли КНЗ после добавления к MTX биологических лекарственных средств и были исключены из оценки неактивного заболевания. В общей сложности у 61,8 % пациентов наблюдалась низкая активность заболевания в соответствии с опубликованными предельными значениями индекса JADAS для олиго- и полиартрита. Такие факторы, как подтип ЮИА при дебюте заболевания и путь введения MTX не влияли на частоту и глубину терапевтического ответа.

Токсичность и непереносимость MTX: в течение 12 месяцев наблюдения измеряемая токсичность, обусловленная применением MTX, была зарегистрирована у 8 пациентов (15,4 %): повышение концентрации трансаминаз у 7 пациентов и цитопения у 1 пациента. В 3 случаях вышеупомянутые нежелательные явления привели к отмене терапии MTX, тогда как у остальных 5 детей показатели нормализовались после кратковременного прекращения приема или снижения дозы MTX.  Ни у кого из пациентов не было выявлено клинически значимых язв ротовой полости или реакций в месте инъекции. Только у 11 из 55 пациентов (20 %) нежелательные явления отсутствовали в течение всего периода наблюдения.

Непереносимость (оценка MISS ≥ 6) развивалась постепенно в течение первых месяцев лечения и через 6 месяцев достигла максимальной частоты (25,5 % пациентов), после чего сохранялась на относительно стабильном уровне (30,6 % через 12 месяцев). Серьезные нежелательные явления, требующие госпитализации (например, инфекции, токсическое действие на легкие), в период исследования отсутствовали. В случае развития непереносимости изменяли дозу и (или) путь введения, обучали и консультировали больного.

Согласно результатам настоящего исследования, подкожные инъекции MTX в еженедельной дозе около 15 мг/м² характеризуются не только получением ответа ACRpedi 70 более чем у 70 % больных в течение первых 12 месяцев лечения, но и очень низкой частотой развития клинически значимых нежелательных явлений, которые могли бы служить причиной отмены терапии. В данной когорте из 55 пациентов, получавших терапию MTX, только 10 (18,2 %) больных принимали препарат внутрь. Показатель ответа на лечение через 6 и (или) 12 месяцев выражен в виде доли пациентов, достигших ответа ACRpedi70 и (или) КНЗ. Доли участников, ответивших на MTX через 6 месяцев, аналогичны в большинстве проведенных исследований и варьируют в диапазоне от 38 до 56 %, что согласуется с результатами настоящего исследования.

Многие исследования были посвящены изучению потенциальных биомаркеров ответа на MTX, которые могли бы служить критериями выбора терапии и способствовать раннему назначению других препаратов пациентам с предполагаемым отсутствием ответа. Такие исследования были рассмотрены в обзоре Dijkhuizen. В настоящем исследовании, используя ранее валидированную шкалу оценки MISS, авторы предприняли попытку разграничить нежелательные явления токсического характера, включающие изменения лабораторных показателей и развитие симптомов со стороны ЖКТ после введения дозы, и непереносимость, связанную с развитием симптомов со стороны ЖКТ до введения MTX (предвосхищающую) и при мыслях о необходимости приема (ассоциативную). Также авторы регулярно регистрировали нарушения поведения при введении MTX. Доля пациентов, у которых наблюдались измеряемые токсические нежелательные явления (повышение концентрации трансаминаз и (или) цитопения), соответствовала данным опубликованных исследований. В большинстве случаев указанные нежелательные явления были слабо выраженными и хорошо поддавались лечению. У пациентов часто отмечались токсическое действие на ЖКТ и непереносимость MTX, а также нарушения поведения. Непереносимость MTX (оценка MISS ≥ 6), наблюдаемая как минимум при одном визите в течение 12 месяцев терапии, была зарегистрирована у 45,5 % пациентов. Данный результат не является подтверждением прямой взаимосвязи между дозой и путем введения MTX с одной стороны и непереносимостью препарата с другой. Степень непереносимости MTX сложно оценить в связи с субъективным характером симптомов, сообщаемых пациентами. Таким образом, считается, что влияние сообщаемых симптомов непосредственно на лечение должно служить основным критерием клинической значимости.