Вспышка COVID-19, вызванная коронавирусом тяжелого острого респираторного синдрома‑2 (SARS-CoV-2), унесла миллионы жизней по всему миру. Новые возникающие варианты SARS‑CoV-2 вызывают тревогу и ставят под угрозу контроль над этой смертоносной пандемией. В лечении пациентов, инфицированных коронавирусом, важное значение играет вакцинация. Существующие вакцины в основном нацелены на спайк-белок прототипа штамма коронавируса, выделенного в г. Ухань.

У пациентов с коронавирусной инфекцией (любой степени тяжести) мРНК-вакцины, такие как мРНК-1273 и BNT162b2, имели эффективность 94–95 %. С другой стороны, для векторных вакцин против коронавирусной инфекции умеренной и тяжелой степени была установлена следующая эффективность: Ad26.COV2.S — 67 %, ChAdOx1-nCoV19 — 70 % (суммарно) и Gam-COVID-Vac — 92 %.

NVX-CoV2373 представляет собой рекомбинантную вакцину на основе наночастиц SARS-CoV-2. Полученная из клетки / бакуловирусной системы насекомых Spodoptera frugiperda и скомбинированная с адъювантом на основе сапонина Matrix-M1, она состоит из полноразмерных предварительно слитых тримеров спайкового гликопротеина (прототип Уханьской последовательности).

В текущем рандомизированном плацебо-контролируемом клиническом исследовании I/II фазы у здоровых взрослых подтвержден приемлемый профиль безопасности данной экспериментальной вакцины, вводимой по схеме с двумя дозами с интервалом в 21 день.

Установлено, что введение вакцины связано с сильным антиген-специфическим полифункциональным CD4 + Т-клеточным ответом. Кроме того, результаты указывают, что эта вакцина способна стимулировать ответ нейтрализующих антител, уровень которых в сыворотке был в 4 раза выше, чем у пациентов, выздоравливающих после коронавирусной инфекции, вызванной SARS-CoV-2, умеренной и тяжелой степени.

Недавно появились сообщения о новых вариантах коронавируса N501Y.V2 в Бразилии (P1), Южной Африке (B.1.351) и Великобритании (B.1.1.7). Это указывает на появление мутаций в жизненно важных антигенных участках при рецепторном связывании и в N-концевом домене спайк-белка. Антигенные модификации подобного рода могут стать причиной того, что естественно приобретенный или полученный из вакцин иммунитет к прототипным вирусам, будет менее эффективен при последующем воздействии вариантных вирусов.

ОБОСНОВАНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Оценка эффективности вакцины против вариантов SARS-CoV-2 необходима для ее дальнейшей разработки и использования. В связи с этим было проведено данное исследование.

ЦЕЛЬ

Настоящее исследование направлено на описание основных конечных точек эффективности и безопасности рандомизированного плацебо-контролируемого слепого для наблюдателя исследования IIa–b фазы по оценке вакцины NVX-CoV2373 на основе наночастиц против варианта коронавируса B.1.351. 

Конечные точки исследования

• Основные конечные точки включали безопасность и эффективность вакцины против лабораторно подтвержденной симптоматической коронавирусной инфекции через 7 дней или более после введения второй дозы у лиц без предшествующей инфекции SARS-CoV-2. 

Конечные точки

• Исходный уровень: около 30 % участников были серопозитивны к SARS-CoV-2 на исходном уровне.

Конечные точки исследования

• Среди 2684 лиц, которые были серонегативны на исходном уровне (6 % ВИЧ‑положительных, 94 % ВИЧ-отрицательных), о развитии SARS-CoV-2 от легкой до умеренной степени сообщали приблизительно у 15 реципиентов вакцины и 29 пациентов, получавших плацебо (рисунок 2).
• Эффективность вакцины составила 49,4 % у всех пациентов и 60,1 % у ВИЧ‑отрицательных участников.
• Среди 41 секвенированного изолята 92,7 % (38/41) были вариантом B.1.351.
• Апостериорная эффективность вакцины против B.1.351 составила 51 % у ВИЧ‑отрицательных людей.
• Предварительная местная и системная реактогенность была кратковременной и имела в основном легкую и умеренную степени выраженности, а также была выше в группе исследуемой вакцины; случаи развития тяжелых побочных эффектов были редки в обеих группах.

Настоящее исследование направлено на определение предварительных доказательств эффективности вакцины NVX-CoV2373 на основе прототипа последовательности для предупреждения коронавирусной инфекции с клиническими проявлениями при передаче варианта B.1.351. Применение вакцины NVX-CoV2373 (5 мкг рекомбинантного спайкового белка с 50 мкг адъюванта Matrix-M1) было эффективным у 49,4 % людей, серонегативных по коронавирусу на исходном уровне, независимо от серологического статуса ВИЧ. У 94 % участников без ВИЧ эффективность вакцины составила 60,1 %.

Данный анализ не был рассчитан на определение эффективности в небольшой популяции лиц с ВИЧ. Предварительные показатели безопасности свидетельствуют о приемлемом профиле реактогенности и безопасности вакцины. Таким образом, в условиях контролируемого исследования вакцины, предыдущее инфицирование прототипами первой волны вариантов вирусов, предшествующих B.1.351, по-видимому, не снижало риск SARS-CoV-2 из-за повторного инфицирования вариантами B.1.351 у пациентов, получавших плацебо в течение первых двух месяцев наблюдения. Данный предварительный результат может иметь значение для общественного здравоохранения, а также для стратегий борьбы с вирусом, моделирования пандемии, разработки вакцины и усилий по ее внедрению.

Данные результаты указывают на нехватку дополнительных преимуществ, обеспеченных ранее существовавшим иммунитетом у лиц, получающих вакцину, что было подтверждено стабильными уровнями эффективности независимо от исходного серологического статуса. Хотя результаты требуют дальнейшего подтверждения, наблюдения свидетельствуют, что вакцинация NVX-CoV2373 обеспечила перекрестную защиту против данного варианта.

Вариант B.1.351, характеризующийся тремя вредными мутациями в основных антигенных участках рецептор-связывающего домена, включая N501Y, K417N и E484K, быстро распространился и стал доминирующим циркулирующим штаммом. Мутации в K417N и E484K проявляют специфическое функциональное воздействие. Установлено, что мутация N501Y увеличивает трансмиссивность циркулирующего варианта B.1.17 и хорошо известна своей способностью повышать аффинность связывания спайк-белка с рецептором ангиотензинпревращающего фермента 2 человека.

Мутация E484K значительно снижает нейтрализацию множественными мощными моноклональными антителами и поликлональными реконвалесцентными сыворотками при анализе нейтрализации как псевдовирусов, так и вирусов дикого типа. Кроме того, анализ поствакцинальных сывороток, полученных от участников исследования, которым вводили любую из мРНК-вакцин, свидетельствует о снижении нейтрализующей способности варианта B.1.351 в 6,5–8,6 раза по отношению к прототипу вируса при нейтрализации псевдовируса.

Однако влияние на клиническую эффективность все еще не установлено. Продолжаются исследования нейтрализации вируса дикого типа и псевдовируса, изучающие влияние варианта B.1.351 на нейтрализующую способность антител, стимулированных вакциной с наночастицами. При промежуточной оценке исследования III фазы в Великобритании отметили повышенные уровни эффективности как в отношении варианта B.1.1.7 (эффективность вакцины 86 %), так и в отношении аналогичных прототипных превариантных штаммов (эффективность вакцины 96 %). Результаты двух других исследований указывают на эффективность вакцины против варианта B.1.351.

В многонациональном исследовании III фазы (n = 6576) эффективность разовой дозы вакцины против коронавирусной инфекции умеренной и тяжелой степени составила 52 % и 64 % через 14 дней и 28 дней после первой дозы соответственно, причем 95 % случаев были связаны с вариантом B.1.351. Тем не менее, эффективность вакцины против коронавируса (любой степени тяжести), специфичного для варианта B.1.351, еще не была заявлена, что исключает прямое сравнение.

Во втором исследовании вакцину ChAdOx1-nCoV19 оценивали в испытании II фазы (n = 2026) у людей с первичной коронавирусной инфекцией легкой или умеренной степени тяжести. Результаты свидетельствуют, что эффективность вакцины составляет в общей сложности 22 % и 10 % в случае варианта B.1.351, причем последний составляет 95 % случаев.