Категории
Сменить пароль!
Сброс пароля!
Испанские исследователи раскрыли молекулярный механизм, превращающий возрастные изменения тканей в стойкий воспалительный процесс. Белок циркадных ритмов BMAL1 с годами меняет «место работы» на ДНК, а белок-сенсор жёсткости YAP получает дополнительный сигнал от воспаления. Вдвоём они активируют гены, поддерживающие хронический ответ, и это происходит круглосуточно.
Кожа с возрастом теряет способность к регенерации, слабее защищает от внешних угроз, а её стволовые клетки работают хуже. Воспалительные реакции, полезные при острой травме, при старении затягиваются и мешают нормальной жизнедеятельности тканей. Параллельно меняется микроокружение: дерма становится ригиднее. Учёные давно фиксировали изменения активности генов и структуры хроматина, но связь этих явлений оставалась загадкой.
Сотрудники Института биомедицинских исследований в Барселоне сравнили эпидермис молодых и пожилых мышей, отслеживая экспрессию генов на протяжении суток — так они учли влияние биологических часов. В старой коже обнаружилось 118 воспалительных генов, причём только четыре из них существенно колебались за 24 часа. Вывод: возрастная провоспалительная программа действует перманентно, без привязки ко времени суток.
Дальше учёные сосредоточились на белке BMAL1 — главном регуляторе циркадного ритма, попутно поддерживающем здоровье эпидермиса. Оказалось, что большинство генов-мишеней BMAL1 в коже не подчиняются суточному графику. У молодых особей этот белок предпочтительно связывался с участками ДНК, отвечающими за нормальную работу эпидермиса. С возрастом он всё чаще перемещался к энхансерам — регуляторным элементам, усиливающим транскрипцию воспалительных генов.
Второй ключевой персонаж — белок YAP, клеточный механосенсор, реагирующий на жёсткость матрикса. В старой коже его активность возрастала. Более того, YAP взаимодействовал с BMAL1 внутри ядер, и их комплекс связывался с энхансерами таких генов, как Casp1, Casp4, Il33 и Ptgs2.
Однако одной только повышенной жёсткости недостаточно: искусственное повышение ригидности активировало YAP, но паттерн его связывания с ДНК не совпадал с естественным старческим. Тогда исследователи обратили внимание на сигнальный путь IL-17. Блокирование этого цитокина у старых мышей снижало активацию YAP. Значит, возрастная стимуляция YAP складывается минимум из двух компонентов — механического напряжения и хронического воспалительного фона.
В итоге авторы работы предложили модель: в молодой коже BMAL1 поддерживает гомеостаз, но с годами ткань уплотняется, воспалительные сигналы нарастают, и тандем BMAL1–YAP переключается на новые энхансеры. Так они усиливают экспрессию генов, сопряжённых с NF-kB — центральным регулятором воспаления. Исследование проведено на мышах, поэтому прямых терапевтических выводов пока нет. Однако обнаруженная связь открывает мишени для будущих стратегий, замедляющих возрастные изменения кожи.
Noncircadian BMAL1–YAP activity amplifies persistent inflammation in aged epidermis
Комментарии (0)