ОА — одно из самых распространенных заболеваний костно-мышечной системы, которое оказывает существенное негативное влияние на качество жизни больного. ОА является одной из главных причин боли, утраты функции и инвалидизации и требует медицинского вмешательства. Различные подходы к лечению ОА коленного сустава предполагают применение как лекарственной, так и нелекарственной терапии.

Парацетамол и нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), используемые для купирования симптомов ОА коленного сустава, характеризуются благоприятным соотношением пользы и риска. Однако, недавно проведенные исследования заставили ученых усомниться в целесообразности применения парацетамола при лечении ОА с клиническими проявлениями в связи с недостаточной эффективностью и выраженной токсичностью, особенно при использовании доз, близких к максимальной стандартной дозе анальгетиков. Аналогичным образом, безопасность пероральных НПВС вызывает серьезные опасения. В текущих клинических рекомендациях предлагается дополнять поддерживающую терапию симптоматическими медленно действующими препаратами для лечения ОА (SYSADOA). Этот класс лекарственных средств характеризуется высокой степенью безопасности и хорошей переносимостью. Представленные в литературе сведения о применении SYSADOA при терапии ОА коленного сустава противоречивы, однако в отношении патентованных рецептурных препаратов хондроитин сульфата (ХС) и кристаллического глюкозамина сульфата (ГС) существуют более убедительные данные.

ХС — это сульфатированный гликозаминогликан, который содержит чередующиеся цепи D-глюкуроновой кислоты и N-ацетил-D-галактозамина. ХС выпускается в форме фармацевтических и нутрицевтических препаратов, которые характеризуются более качественной технологией изготовления и составом, высокой чистотой и более выраженными клиническими эффектами. В различных исследованиях ХС фармацевтического класса было установлено, что препарат значимо облегчает боль и улучшает функцию и (или) замедляет прогрессирование структурных нарушений при ОА коленного сустава по сравнению с препаратами более низкой степени очистки. Недавний систематический обзор, выполненный группой Кокрановского сотрудничества, свидетельствует о том, что ХС, применяемый в качестве монотерапии или в сочетании с ГС, более эффективен, чем плацебо, по показателю снижения интенсивности боли у пациентов с ОА, а также характеризуется более низким риском развития серьезных нежелательных явлений по сравнению с контрольными препаратами.

Обоснование исследования

Учитывая, что в предыдущих исследованиях SYSADOA были получены противоречивые результаты, связанные с различным дизайном исследований, Европейское агентство лекарственных средств (EMA) опубликовало рекомендации, согласно которым испытания эффективности химических препаратов, применяемых при лечении OA с клиническими проявлениями, предлагается проводить в соответствии со стандартным дизайном исследования. Ключевыми параметрами стандартного дизайна исследования считаются минимальная длительность исследования, равная 6 месяцам; наличие трех групп, включающих группы применения плацебо и активного препарата сравнения (то есть перорального НПВС), и две основные конечные точки, предназначенные для оценки боли и функции соответственно. Таким образом, настоящее исследование было первым, проведенным в соответствии с рекомендациями EMA.

Цель

Цель исследования заключалась в оценке эффективности ХС фармацевтического класса, применяемого в суточной дозе 800 мг для лечения ОА коленного сустава с клиническими проявлениями, в соответствии с рекомендациями Европейского агентства лекарственных средств.

Результаты исследования

• Основные конечные точки: в исследовании были установлены две основные конечные точки:

• Первой основной конечной точкой считалась оценка пациентами интенсивности боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) длиной 100 мм.
• Второй основной конечной точкой был индекс Лекена (ИЛ), объединяющий оценки боли и функции и выражаемый значением от 0 до 24.

• Дополнительные конечные точки: дополнительной конечной точкой считалась доля пациентов с минимальным клинически значимым улучшением (МКЗУ), которое определялось как наименьшее изменение оценок, указывающее на значимое снижение выраженности симптомов. Другой дополнительной конечной точкой была степень выраженности симптомов, удовлетворяющая пациента (СВУП), то есть предельная оценка выраженности симптомов, выше которой пациенты считали свое состояние удовлетворительным. Для регистрации общей оценки пациенты и исследователи использовали порядковую 5-балльную шкалу Лайкерта (отлично, хорошо, удовлетворительно, плохо и отсутствие изменений).
• Нежелательные явления: регистрировались все нежелательные явления и патологические результаты лабораторных анализов.

Время регистрации: исходно, 30-й, 91-й и 182-й дни.

Исходы

Исходные характеристики: демографические и исходные характеристики пациентов в трех группах были аналогичными.

Основные конечные точки:

• Анализ оценок боли. Через 30, 91 и 180 дней во всех трех группах наблюдалось статистически значимое улучшение по сравнению с исходным уровнем (все значения p < 0,001). Спустя 6 месяцев в обеих группах, получавших ХС или целекоксиб, наблюдалось статистически значимо более выраженное снижение интенсивности боли по сравнению с группой плацебо (p = 0,001 в группе применения ХС и p = 0,009 в группе применения целекоксиба).

Рисунок 1. Анализ оценок боли

• Анализ оценок ИЛ. Через 30, 91 и 180 дней во всех трех группах наблюдалось статистически значимое улучшение по сравнению с исходным уровнем (все значения p < 0,001). И ХС, и целекоксиб способствовали статистически значимо более выраженному снижению ИЛ, чем плацебо (p = 0,050 для ХС и p = 0,027 для целекоксиба через 91 день; p = 0,023 для ХМ и p = 0,015 для целекоксиба через 182 дня), при этом различие между ХС и целекоксибом отсутствовало (p = 0,799 через 91 день и p = 0,890 через 182 дня). Через 30 дней терапии снижение ИЛ, наблюдаемое в группе применения целекоксиба, стало статистически значимо отличаться от снижения ИЛ в группе плацебо (p = 0,045), тогда как в группе применения ХС указанное различие стало статистически значимым только через 91 день (p = 0,050). 

Рисунок 2. Анализ оценок ИЛ.

Дополнительные конечные точки

• Минимальное клинически значимое улучшение (МКЗУ). Спустя 6 месяцев терапии доля пациентов с МКЗУ была больше в группах применения ХС (68 %) и целекоксиба (69 %), чем в группе плацебо (61 %).
• Степень выраженности симптомов, удовлетворяющая пациента (СВУП). Как и в случае с МКЗУ, доля пациентов, у которых была зарегистрирована СВУП, оказалась выше в группах, получавших ХС (57 %) или целекоксиб (59 %), чем в группе плацебо (49 %). При сравнении целекоксиба и плацебо различие по показателю СВУП было статистически значимым (p = 0,047), однако при сравнении ХС и плацебо, а также ХС и целекоксиба различие не достигало статистической значимости (p = 0,130 и p = 0,611 соответственно).
• На терапию ХС и целекоксибом ответило существенно больше пациентов, чем на плацебо; различие между ХС и целекоксибом отсутствовало. Количество пациентов и исследователей, которые через 182 дня указали общую оценку состояния как отличную или хорошую, было существенно больше в группах применения ХС и целекоксиба, чем в группе плацебо.

Нежелательные явления: статистически значимое различие между ХС, целекоксибом и плацебо отсутствовало по таким показателям, как частота нежелательных явлений, возникших на фоне лечения (НЯФЛ), частота серьезных нежелательных явлений (СНЯ), частота нежелательных реакций на препарат (НРП) и отзыв согласия, обусловленный НЯФЛ. Наиболее распространенной НРП была боль/дискомфорт в животе (2,5 % в группе ХС, 4,5 % в группе целекоксиба и 2,9 % в группе плацебо). В группах применения ХС и целекоксиба значимые патологические изменения результатов лабораторных анализов отсутствовали.

Настоящее исследование (CONCEPT) позволило получить убедительные доказательства того, что ежедневный прием ХС в дозе 800 мг пациентами, страдающими ОА коленного сустава с клиническими проявлениями, снижает интенсивность боли и улучшает функцию в степени, более выраженной, чем плацебо, и аналогичной препарату класса НПВС (целекоксибу). Кроме того, настоящее исследование подтвердило отличный профиль безопасности ХС, который наблюдался другими исследователями ранее. Такое превосходное соотношение пользы и риска подчеркивает важность применения ХС фармацевтического класса при лечении ОА коленного сустава, особенно у тех пациентов, которые нуждаются в длительной терапии.

Исследование указывает на то, что ХС превосходит по эффективности плацебо и аналогичен целекоксибу, о чем свидетельствуют степень снижения боли и индекс ИЛ (основные конечные точки), а также доля пациентов с МКЗУ и общие оценки пациентов / исследователей. До исследования CONCEPT было проведено только одно исследование, в ходе которого влияние препаратов класса SYSADOA на течение OA коленного сустава оценивалось в трех группах. Это было исследование Glucosamine Unum-in-Die Efficacy (GUIDE), которое показало, что патентованный кристаллический глюкозамин сульфат (ГС) был более эффективен, чем плацебо и эквивалентен ацетаминофену по критерию снижения ИЛ через 6 месяцев терапии. Однако методологическое качество настоящего исследования (CONCEPT) было выше, так как активным препаратом сравнения был целекоксиб (препарат класса НПВС, который, согласно недавно полученным данным, обладает значимо большей клинической эффективностью, чем ацетаминофен при лечении OA коленного сустава).

Таким образом, настоящее исследование подтверждает необходимость внедрения клинических рекомендаций по лекарственной терапии ОА коленного сустава, уточняющих дизайн исследования, а также состав и качество исследуемого препарата при оценке эффективности SYSADOA.