Категории
Сменить пароль!
Сброс пароля!
Терапии на основе CRISPR-редактирования генома – в форме однократной процедуры, а не пожизненного лечения – позволит снизить сердечно-сосудистый риск и увеличить продолжительность жизни пациентам, которым не помогает прием статинов.
Коротко
Международная команда ученых предложила способ борьбы с неконтролируемой дислипидемией – состоянием, при котором прием статинов не помогает нормализовать уровень липопротеидов низкой (ЛПНП) и очень низкой плотности (ЛПОНП) и триглицеридов. Для этих целей исследователи решили воспользоваться CRISPR-редактированием генома и уже успешно провели фазу I клинических испытаний методики.
Подробно
Многие люди годами живут с повышенным холестерином, даже не подозревая об этом. По некоторым данным нарушения липидного профиля есть у каждого второго россиянина, причем из-за отсутствия характерной симптоматики большинство не догадываются о подобном нарушении. Однако, оставаясь незамеченной, дислипидемия наносит непоправимый вред здоровью.
Повышение уровня атерогенных липопротеидов – липопротеидов низкой и очень низкой плотности – ведет к повышению (1) сердечно-сосудистого риска, увеличению риска развития инсультов, инфарктов, атеросклероза, а также сокращению ожидаемой продолжительности жизни.
Наиболее распространенный подход, применяемый в коррекции уровня атерогенных липопротеидов, заключается в терапии статинами и коррекции образа жизни. К сожалению, комбинация этих условий ни не всегда дает ожидаемый эффект. Несмотря на все прилагаемые усилия, даже у пациентов, которые привержены лечению и соблюдают режим приема прописанных им лекарств, дислипидемия может иметь стойкий характер.
Исследователи из США, Новой Зеландии и Австралии во главе со Стивеном Ниссеном обратили внимание на то, что у носителей одной из мутаций гена ANGPTL3, который кодирует ангиопоэтин-подобный белок 3, уровень «плохих» липопротеидов очень низок. Одновременно с этим у них существенно снижен риск развития атеросклероза, а никаких побочных эффектов, связанных с этим состоянием, не наблюдается.
Ученые выяснили (2), что мутация, которая приводила к такому эффекту, была вызвана полной потерей функции гена, то есть отсутствием выработки продукта гена ANGPTL3. Авторы недавнего исследования, опираясь на эту информацию, предположили, что подобного эффекта можно добиться с помощью генетического редактирования, используя популярный инструмент CRISPR-Cas9. С его помощью они планировали инактивировать ген, чтобы «выключить» его – ожидалось (3), что это приведет к снижению уровня атерогенных липопротеидов и риска атеросклероза у пациентов с неконтролируемым повышением атерогенных липопротеидов.
Для проведения фазы I клинических исследований ученые привлекли 15 человек с неконтролируемыми гиперхолестеринемией, гипертриглицеридемией и смешанной формой дислипидемии. Средний возраст участников составил 53 года. Нарушения липидного обмена у испытуемых имели как наследственный, так и ненаследственный характер. Все они предпринимали попытку нормализации уровня атерогенных липидов стандартным способом – с помощью медикаментозной терапии, но даже максимальные дозы лекарств не помогали снизить показатели до целевого уровня.
Современная медицина готова предложить выход для таких пациентов: он заключается в пожизненной терапии моноклональными антителами. Направленное редактирование генома может стать более удобным альтернативным решением. Его безусловные плюсы – в простоте и удобстве: пациентам требуется лишь однократное внутривенное введение экспериментального препарата CTX310 в форме наночастиц, а от пожизненной терапии можно отказаться.
Авторы планировали оценить лишь безопасность редактирования, но им также удалось зафиксировать эффект от введения экспериментального препарата. Все участники получили терапию однократно, но введенные дозы различались от 0,1 до 0,8 мг на кг массы тела.
Наблюдение за пациентами продолжалось в течение как минимум 60 дней после инфузии. Ученые не вывили ни одного случая токсичности. Два серьезных побочных эффекта не были связаны с лечением: один пациент внезапно скончался на 179 день после введения лекарства (он получил минимальную дозу), а у второго обнаружили межпозвоночную грыжу. Другие пациенты перенесли терапию без каких-либо осложнений.
Исследователи зафиксировали изменение уровня ANGPTL3. У тех, кто получал препарат в дозах 0,1 и 0,3 мг на килограмм, концентрация продукта этого гена в среднем увеличилась на 9,6 и 9,4% соответственно. Более заметным и важным был эффект, связанный с введением более высоких концентраций экспериментального препарата. Инфузии 0,6, 0,7 и 0,8 мг на кг в среднем снизили выработку продукта гена ANGPTL3 на 32,7%, 79,7 и 73,2% соответственно. Уровень липопротеидов низкой плотности и триглицеридов на фоне максимальной концентрации снизился вдвое. Авторы оценивают эффективность терапии как удовлетворительную и планируют проверить ее на большей выборке в ходе следующих фаз клинических исследований.
Ранее другая технология редактирования – редактирование оснований – уже была успешно опробована (4) для борьбы с семейной гиперхолестеринемией. Эта патология может быть связана с нарушением в гене PCSK9, который и стал мишенью для предложенной учеными из компании Verve Therapeutics терапии.
Испытать новое лекарство – препарат VERVE-102, который должен был выключать ген PCSK9 – предложили 14 пациентам с семейной формой заболевания. Они были разделены на три группы, каждая из которых получила свою дозу лекарства: 0,3, 0,45 и 0,6 мг на килограмм массы тела. Лекарство вводилось в форме инъекции, а за пациентами наблюдали не менее 30 дней.
Серьезные побочные эффекты, в том числе со стороны сердечно-сосудистой системы, отсутствовали. Авторы зафиксировали дозозависимый эффект терапии: у пациентов, получавших максимальную дозировку VERVE-102, наблюдалось наиболее значительное снижение липопротеинов низкой плотности. Ученые объявили о планах оценить действие еще одной дозировки – 0,7 мг на килограмм, а также собрать большее число пациентов для дальнейших испытаний. Пока данных об этих исследованиях не получено.
Можно заключить, что разработка и успешное внедрение нового протокола может совершить настоящую революцию в области лечения нарушений липидного профиля. Безопасная, но при этом эффективная терапия позволит с помощью однократной инъекции снизить сердечный риск и продлить ожидаемую продолжительность жизни, не вызывая побочных эффектов и опасных для здоровья последствий.
Источники:
1. Дислипидемия: словарная статья
2. Генетическая и фармакологическая инактивация ANGPTL3 и сердечно-сосудистые заболевания
3. Фаза 1 испытаний генного редактирования CRISPR-Cas9, направленного на ANGPTL3
4. Трансформация лечения сердечно-сосудистых заболеваний через однократный курс генного редактирования
Ксения Скрыпник, кандидат биологических наук
Комментарии (0)