Категории
Сменить пароль!
Сброс пароля!
Фидаксомицин — новый макроциклический макролидный антибиотик, который является первым представителем нового класса противомикробных средств.
Фидаксомицин — новый макроциклический макролидный антибиотик, который является первым представителем нового класса противомикробных средств.[1,2] Фидаксомицин, зарегистрированный Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) в 2011 году, выпускается в форме таблеток для приема внутрь и суспензии для приема внутрь для лечения Clostridioides difficile (C. difficile) - ассоциированной диареи, у взрослых и детей в возрасте ≥6 месяцев.[3,4]
Препарат получают путем ферментации актиномицета Dactylosporangium aurantiacum; он действует как местное бактерицидное средство в желудочно-кишечном тракте. Благодаря минимальной системной абсорбции фидаксомицин достигает высоких концентраций в кишечнике при ограниченной системной экспозиции, вследствие чего он не подходит для лечения системных инфекций. Его направленная активность в отношении C. difficile и ограничение применения подтвержденными или обоснованно подозреваемыми инфекциями также способствуют снижению риска развития устойчивости к противомикробным препаратам.[5]
Фармакотерапевтическая группа: Макроциклический антибиотик (макролид)
Инфекция, вызванная C. difficile (CDI), представляет собой желудочно-кишечную инфекцию, обусловленную грамположительной бактерией C. difficile; она часто развивается после применения антибиотиков, нарушающих нормальную микрофлору кишечника и приводящих к избыточному росту бактерий. Инфекция может варьировать от легкой антибиотик-ассоциированной диареи до тяжелых, угрожающих жизни осложнений.
После приема внутрь фидаксомицин превращается в активный метаболит OP-1118. Как фидаксомицин, так и OP-1118 оказывают бактерицидное действие в отношении C. difficile путем селективного подавления бактериальной РНК-полимеразы на стадии инициации транскрипции. РНК-полимераза является жизненно важным бактериальным ферментом, ответственным за экспрессию генов и ряд клеточных процессов, необходимых для выживания бактерий. В ходе инициации транскрипции кор- фермент РНК-полимеразы взаимодействует с сигма-фактором (σ) для распознавания промоторных участков бактериальной ДНК и начала синтеза РНК.
Фидаксомицин нарушает этот процесс, связываясь с комплексом ДНК—РНК-полимераза и блокируя разделение цепей ДНК, необходимое для инициации транскрипции, что в конечном итоге подавляет синтез матричной РНК. Считается, что селективный механизм действия и уникальный участок связывания обуславливают его узкий спектр противомикробной активности.[3]
1. Режим дозирования для взрослых пациентов
Прием внутрь (таблетки): 200 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней
2. Доза для детей (от 6 месяцев до <18 лет)
(а) Таблетки
(b) Суспензия для приема внутрь (дозирование в зависимости от массы тела)
Примечания
Абсорбция
После приема внутрь однократной дозы 200 мг у здоровых взрослых пациентов средняя максимальная концентрация фидаксомицина в плазме крови (Cmax) составляла 5,20 ± 2,81 нг/мл, тогда как для его основного метаболита OP-1118 этот показатель составлял 12,0 ± 6,06 нг/мл. Медиана времени достижения максимальной концентрации (Tmax) для фидаксомицина составляла 2 часа. Системная абсорбция после приема внутрь минимальна.
В исследовании влияния пищи прием препарата вместе с жирной пищей снижал Cmax фидаксомицина и OP-1118 на 21,5% и 33,4% соответственно. Это снижение считается клинически незначимым, поскольку терапевтическая активность фидаксомицина не зависит от системной экспозиции препарата.
Объем распределения
После приема внутрь препарат в значительной степени остается в пределах желудочно-кишечного тракта. Данные об объеме распределения ограничены.
Связывание с белками
В связи с минимальной системной абсорбцией сведения о связывании фидаксомицина с белками плазмы ограничены.
Метаболизм
После приема внутрь препарат подвергается гидролизу по изобутириловому эфиру с образованием фармакологически активного метаболита OP-1118. Цитохромные ферменты не участвуют в этом процессе, и считается, что превращение вызывается кислотой желудочного сока или ферментативной активностью в кишечных микросомах.
Пути выведения из организма
После приема внутрь фидаксомицин выводится преимущественно с калом. Более 92% введенной дозы выводилось с калом в виде исходного препарата или метаболитов. Приблизительно 0,59% пероральной дозы 200 мг обнаруживалось в моче в виде OP-1118.
Период полувыведения
Средний период полувыведения после приема внутрь однократной дозы 200 мг у здоровых взрослых составлял приблизительно 11,7 ± 4,80 часа.
Клиренс
Информация о клиренсе фидаксомицина ограничена.
Примечание: У пациентов детского возраста фидаксомицин демонстрирует минимальную системную абсорбцию после перорального применения, аналогичную фармакокинетическому профилю, наблюдаемому у взрослых. Во всех детских возрастных группах концентрации в плазме остаются низкими и находятся в диапазоне нанограммов на миллилитр при применении терапевтических доз. Средние концентрации в плазме крови (± стандартное отклонение), измеренные через 1–5 часов после введения дозы, составляли 39,41 ± 62,15 нг/мл для фидаксомицина и 116,64 ± 259,10 нг/мл для его активного метаболита OP-1118.[3]
Фидаксомицин нельзя применять у пациентов с установленной гиперчувствительностью к фидаксомицину или любому из его компонентов.[4]
Желудочно-кишечный эффлюксный транспортер гликопротеин Р (P-gp) опосредует транспорт фидаксомицина и его основного метаболита OP-1118. Циклоспорин, ингибитор нескольких транспортеров, включая P-gp, при совместном применении значительно повышает концентрации фидаксомицина и OP-1118 в плазме крови, хотя они остаются в диапазоне нг/мл. Ингибирование P-gp может снижать концентрации фидаксомицина и OP-1118 в месте действия в желудочно-кишечном тракте; однако в контролируемых клинических исследованиях одновременное применение ингибиторов P-gp не показало какого-либо влияния на безопасность или результаты лечения.
На основании имеющихся данных фидаксомицин может применяться одновременно с ингибиторами P-gp, коррекция дозы не рекомендуется. Клинические исследования лекарственных взаимодействий показали, что фидаксомицин оказывает минимальное влияние на кишечный транспорт P-gp и основные ферменты цитохрома P450 (CYP), включая CYP3A4, CYP2C9 и CYP2C19. Одновременное применение с дигоксином, мидазоламом, варфарином или омепразолом не привело к клинически значимым фармакокинетическим изменениям, что указывает на то, что коррекция дозы обычно не требуется при использовании фидаксомицина вместе с субстратами P-gp или ферментов CYP.[4]
1. У взрослых пациентов наиболее часто (≥2%) регистрировались следующие нежелательные явления:
2. У детей наиболее часто (≥5%) регистрировались следующие нежелательные явления:
1. Фидаксомицин для профилактики C.difficile-ассоциированной диареи: Исследование DEFLECT-1
Клинические данные были получены в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании с участием 611 взрослых пациентов, которым проводилась аутологичная или аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) и профилактика фторхинолонами. Участники получали фидаксомицин внутрь в дозе 200 мг 1 раз в сутки или плацебо в течение периода до 40 дней во время проведения трансплантации и противомикробной терапии.
Первичная комбинированная конечная точка («неэффективность профилактики») была сопоставимой в группах фидаксомицина и плацебо (28,6% против 30,8%), главным образом потому, что многие случаи неэффективности не были связаны с подтвержденной C.difficile-ассоциированной диареeй. Однако подтвержденная C.difficile-ассоциированная диарея возникала значительно реже при применении фидаксомицина, чем при применении плацебо (таблица 2).
Нежелательные явления, связанные с лечением, также отмечались несколько реже в группе фидаксомицина (15,0% против 20,0%). Хотя фидаксомицин не оказал существенного влияния на комбинированную первичную конечную точку, он заметно снизил частоту подтвержденной C.difficile-ассоциированной диареи, что подтверждает его потенциальную роль в качестве профилактики у пациентов после ТГСК.[6]
2. Фидаксомицин по сравнению с ванкомицином при CDI: исследования III фазы
В двух многоцентровых рандомизированных двойных слепых исследованиях III фазы с контролем ванкомицином участвовали 1164 взрослых пациента в возрасте 18–94 лет с диареей и положительным результатом анализа на токсин C. difficile. Лечение включало фидаксомицин в дозе 200 мг каждые 12 часов или ванкомицин в дозе 125 мг каждые 6 часов в течение 10 дней, после чего за участниками наблюдали в течение 30 дней.
В обоих исследованиях популяции пациентов, выполнивших требования протокола (per-protocol) включали 485 участников, получавших фидаксомицин, и 514 участников, получавших ванкомицин; были представлены случаи CDI легкой, средней и тяжелой степени.
Частота клинического излечения была сходной в группах лечения (таблица 3).
Устойчивое излечение, определяемое как клиническое излечение без рецидива в период последующего наблюдения, чаще отмечалось при применении фидаксомицина вследствие более низкой частоты рецидивов. Нежелательные явления в целом были легкими и возникали менее чем у 5% пациентов. В целом было установлено, что фидаксомицин не уступает ванкомицину по достижению первичного излечения, обеспечивая при этом лучшую защиту от рецидива.[7]
3. Эффективность фидаксомицина в реальной клинической практике при профилактике рецидива внебольничной CDI
Клиническую эффективность оценивали с использованием данных популяционного эпиднадзора у 1193 взрослых пациентов с первым эпизодом внебольничной CDI в округе Монро, штат Нью-Йорк (2020–2024 гг.). Среди включенных пациентов 146 (12,2%) получили фидаксомицин, а 1047 (87,8%) получили ванкомицин после завершения непрерывного курса пероральной терапии.
Первичными исходами были рецидив CDI через 8 недель и через 90 дней после первоначального вмешательства. При применении фидаксомицина наблюдалась более низкая частота рецидивов по сравнению с ванкомицином (таблица 4).
В нескорректированном анализе был показан более высокий риск рецидива при применении ванкомицина через 8 недель (относительный риск [RR] 1,81; 95% ДИ 1,03–3,18) и через 90 дней (RR 2,00; 95% ДИ 1,17–3,41). После корректировки ванкомицин оставался связанным с повышенным риском рецидива через 90 дней (RR 1,89; 95% ДИ 1,10–3,23). Это исследование в условиях реальной клинической практики демонстрирует снижение частоты рецидивов при применении фидаксомицина по сравнению с ванкомицином у взрослых пациентов с первым эпизодом внебольничной CDI.[8]
4. Фидаксомицин по сравнению с ванкомицином при CDI: анализ данных реальной клинической практики с сопоставлением по показателю склонности
Клинические исходы оценивали в крупной когорте пациентов в условиях реальной клинической практики с сопоставлением по показателю склонности, в которой сравнивали фидаксомицин и ванкомицин в качестве начальной терапии CDI. После подбора в каждую группу было включено по 2170 пациентов; распределение по возрасту и полу было сопоставимым. Применение фидаксомицина было связано с более низкой частотой событий по сравнению с ванкомицином для 6 из 10 заранее определенных клинических исходов, включая сепсис, кандидоз, смерть и инфекцию, вызванную ванкомицин-резистентными энтерококками (VRE) (таблица 5).
Анализ Каплана–Мейера продемонстрировал более высокую 12-месячную общую выживаемость в группе фидаксомицина по сравнению с группой ванкомицина (87,06% против 78,49%; лог-ранговый критерий p < 0,001; отношение рисков 1,71). При сравнении фидаксомицина с ванкомицином различий в выживаемости при инфекции в области хирургического вмешательства, воспалительном заболевании кишечника и вентилятор-ассоциированной пневмонии выявлено не было. Для всех остальных оцениваемых событий применение фидаксомицина было связано с более благоприятными показателями выживаемости.[9]
1. Mullane KM, Gorbach S. Fidaxomicin: first-in-class macrocyclic antibiotic. Expert review of anti-infective therapy. 2011 Jul 1;9(7):767-77.
2. Fidaxomicin. NIH. Pubchem [10034073]. Available from:
https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Fidaxomicin
3. Fidaxomicin. Drugbank [DB08874]. Available from:
https://go.drugbank.com/drugs/DB08874
4. Fidaxomicin. FDA Label. Available from:
https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/213138lbl.pdf
5. Mullane KM, Gorbach S. Fidaxomicin: first-in-class macrocyclic antibiotic. Expert Review of Anti-infective Therapy. 2011 Jul;9(7):767-77.
6. Mullane KM, Winston DJ, Nooka A, Morris MI, Stiff P, Dugan MJ et al. A randomized, placebo-controlled trial of fidaxomicin for prophylaxis of Clostridium difficile–associated diarrhea in adults undergoing hematopoietic stem cell transplantation. Clinical Infectious Diseases. 2019 Jan 7;68(2):196-203.
7. Vaishnavi C. Fidaxomicin--the new drug for Clostridium difficile infection. Indian Journal of Medical Research . 2015 Apr;141(4):398-407.
8. Myers CJ, Hawco AJ, Dahhan R, Hurley C, van Wijngaarden E, Dumyati G. P-1005. Real-World Effectiveness of Fidaxomicin in Preventing Recurrence of Initial Community-Associated Clostridioides difficile Infection. InOpen Forum Infectious Diseases 2026 Jan (Vol. 13, No. Supplement_1, pp. ofaf695-1202). US: Oxford University Press.
9. Wingen-Heimann SM, Lübbert C, Bavaro DF, Hopff SM. Clostridioides difficile Infection in the United States of America-A Comparative Event Risk Analysis of Patients Treated with Fidaxomicin vs. Vancomycin Across 67 Large Healthcare Providers. Infectious Disease Reports. 2025 Jul 23;17(4):87.
Комментарии (0)