Дапаглифлозин

Дапаглифлозин, пероральный ингибитор натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа (SGLT2), был впервые зарегистрирован Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) 8 января 2014 года для улучшения гликемического контроля при сахарном диабете 2 типа (СД2) в дополнение к диете и физическим упражнениям. В апреле 2021 года его показания были расширены, включив снижение риска прогрессирования поражения почек, почечной недостаточности, сердечно-сосудистой (СС) смерти и госпитализации из-за сердечной недостаточности (СН) при хронической болезни почек.[1,2]

Препарат действует, блокируя реабсорбцию глюкозы в проксимальных почечных канальцах, что приводит к увеличению выведения глюкозы с мочой, а также к умеренному снижению массы тела и артериального давления.[3]

Фармакотерапевтическая группа: Ингибиторы натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа (SGLT2)

• Применяется в дополнение к диете и физическим упражнениям для достижения эффективного гликемического контроля у взрослых пациентов с СД2.
• Также применяется для снижения вероятности госпитализации по поводу СН у взрослых пациентов, страдающих СД2 и имеющих множественные факторы риска.[4]

Дапаглифлозин селективно ингибирует SGLT2, ответственный за ~90% почечной реабсорбции глюкозы в проксимальных канальцах. Ингибирование SGLT2 увеличивает выведение глюкозы с мочой, тем самым улучшая гликемический контроль независимо от инсулина и способствуя умеренному снижению массы тела при СД2.[4]

• Рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг один раз в сутки, перорально утром, независимо от приема пищи, для улучшения гликемического контроля при СД2.
• Пациентам, нуждающимся в дополнительном контроле уровня глюкозы в крови и хорошо переносящим дозу 5 мг, ее можно увеличить до 10 мг один раз в сутки.
• Препарат не рекомендуется для гликемического контроля у лиц с расчетной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ) ниже 45 мл/мин/1,73 м².[4]

Абсорбция

Дапаглифлозин быстро всасывается при пероральном приеме, достигая максимальной концентрации в плазме (Cmax) в течение 1–2 часов после приема натощак. Параметры экспозиции [Cmax и площадь под кривой (AUC)] увеличиваются пропорционально в терапевтическом диапазоне доз.

Абсолютная биодоступность дапаглифлозина при приеме внутрь в дозе 10 мг составляет приблизительно 78%. Прием пищи с высоким содержанием жиров удлиняет Тmax примерно на 1 час и снижает Сmax дапаглифлозина, но не влияет на системную экспозицию (AUC) по сравнению с приемом натощак. Препарат можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение

Средний объем распределения составляет приблизительно 118 л. Препарат примерно на 91% связывается с белками плазмы, и это связывание остается неизменным у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью.

Биотрансформация

Препарат подвергается интенсивному печеночному метаболизму в основном путем глюкуронирования с образованием основного неактивного метаболита дапаглифлозин-3-O-глюкуронида. Второстепенные метаболиты включают глюкуронированные, деэтилированные и гидроксилированные производные. Метаболизм преимущественно осуществляется с помощью фермента UGT1A9, а также с участием множества ферментных путей CYP и UGT.

Элиминация

Дапаглифлозин и его метаболиты выводятся преимущественно почками. После однократного введения 50 мг меченного радиоактивным изотопом дапаглифлозина приблизительно 75% общей радиоактивности обнаруживается в моче и 21% — в фекалиях. Дапаглифлозин имеет средний конечный период полувыведения из плазмы крови 12,9 часа, что позволяет вводить его один раз в сутки. Плазменный клиренс составляет 4,9 мл/мин/кг, в то время как его почечный клиренс – 5,6 мл/мин.[1]

• Не рекомендуется применять лицам с тяжелыми реакциями гиперчувствительности на дапаглифлозин в анамнезе.
• Не рекомендуется для гликемического контроля у лиц с тяжелыми нарушениями функции почек (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²) без установленного СС заболевания или СС факторов риска.
• Не рекомендуется пациентам, проходящим диализ.[4]

• Ингибиторы SGLT2 увеличивают выведение глюкозы с мочой, что может привести к положительным результатам анализа мочи на глюкозу. Поэтому анализ мочи на содержание глюкозы не рекомендуется для мониторинга гликемического контроля.
• Оценка гликемического контроля с помощью определения 1,5-ангидроглюцитола не рекомендуется, поскольку измерение 1,5-ангидроглюцитола является ненадежным методом для пациентов, принимающих ингибиторы SGLT2.[4]

Определенные побочные эффекты, связанные с дапаглифлозином, включают:

• Снижение объема циркулирующей крови
• Диабетический кетоацидоз
• Уросепсис
• Пиелонефрит
• Гипогликемия при одновременном применении с инсулином или стимуляторами секреции инсулина
• Некротизирующий фасциит промежности (гангрена Фурнье)
• Грибковые инфекции половых путей[4]

• Снижение объема циркулирующей крови: Перед началом терапии необходимо оценить объем циркулирующей крови и функцию почек, особенно у пожилых пациентов, лиц с почечной недостаточностью, низким артериальным давлением или принимающих диуретики. Следует продолжать мониторинг во время лечения.
• Кетоацидоз: Следует провести оценку наличия кетоацидоза у пациентов с симптомами метаболического ацидоза, независимо от уровня глюкозы в крови. При возникновении подозрения рекомендуется незамедлительное прекращение приема препарата и соответствующее лечение.
• Уросепсис и пиелонефрит: Необходимо проводить мониторинг на предмет инфекций мочевыводящих путей, включая уросепсис и пиелонефрит, и своевременно начинать лечение при наличии клинических показаний.
• Гипогликемия: Одновременное применение с инсулином или препаратами, стимулирующими секрецию инсулина, может увеличить риск гипогликемии; при необходимости следует рассмотреть вопрос о корректировке дозы.
• Некротизирующий фасциит промежности (гангрена Фурнье): Рекомендуется проявлять бдительность в отношении признаков гангрены Фурнье, включая боль в области половых органов или промежности, отек, покраснение, лихорадку или недомогание, поскольку существует риск редких, но серьезных инфекций.
• Грибковые инфекции половых путей: Необходимо следить за пациентами на предмет инфекций и незамедлительно принимать меры в случае их обнаружения.[4]

1. Ретроспективный анализ исследования DECLARE–TIMI 58: дапаглифлозин и число госпитализаций

В исследовании DECLARE--TIMI 58 изучалось влияние дапаглифлозина на случаи госпитализации у пациентов с СД2 и множественными факторами риска. В этом рандомизированном контролируемом исследовании 17 160 участников получали либо дапаглифлозин 10 мг ежедневно, либо плацебо. Как показали результаты, дапаглифлозин сократил количество госпитализаций за медианный период наблюдения 4,2 года.

Первые внеплановые госпитализации по любой причине произошли у 32,4% пациентов, получавших дапаглифлозин, по сравнению с 35,4% в группе плацебо, что соответствует 11% относительному снижению риска (отношение рисков [HR] 0,89). Общее количество госпитализаций, включая повторные, также было снижено (относительный риск 0,92).

Снижение риска госпитализации было одинаковым у пациентов как с установленным атеросклеротическим СС заболеванием (HR 0,92), так и без установленного заболевания (HR 0,87). В частности, дапаглифлозин снизил количество госпитализаций, связанных с заболеваниями почек и мочевыводящих путей, на 39% (HR 0,61), метаболическими расстройствами и нарушениями питания на 27% (HR 0,73), сердечно-сосудистыми заболеваниями на 9% (HR 0,91), заболеваниями опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани на 19% (HR 0,81) и инфекциями на 14% (HR 0,86).[5]

2. Дапаглифлозин и гендерные различия в исходах лечения СД2.

В рамках заранее запланированного анализа исследования DECLARE–TIMI 58 оценивалось, различаются ли эффекты дапаглифлозина у женщин и мужчин с СД2. В исследовании приняли участие 17 160 пациентов, за которыми наблюдали в течение медианного периода 4,2 года. Женщины составляли 37,4% популяции и в целом имели более высокий уровень гликированного гемоглобина (HbA1c), большую продолжительность заболевания и меньшее количество получаемых на исходном уровне гипогликемических препаратов.

Дапаглифлозин продемонстрировал схожие преимущества для СС и системы и почек у пациентов обоих полов. Препарат снизил риск СС смерти или госпитализации по поводу СН, при этом частота больших нежелательных сердечно-сосудистых событий была сопоставима в группах дапаглифлозина и плацебо как у женщин, так и у мужчин. Показатели функции почек также стабильно улучшались, при этом наблюдалось замедление прогрессирования поражения почек независимо от пола.

Профиль безопасности дапаглифлозина был сопоставим у женщин и мужчин, без заметных связанных с полом различий в нежелательных эффектах. В целом, полученные результаты свидетельствуют о том, что дапаглифлозин обеспечивает стабильные преимущества в отношении сердечно-сосудистой системы, почек и безопасности у пациентов с СД2 как у мужчин, так и у женщин.[6]

1. Dapagliflozin. Drug Bank [DB06292]. Available from: https://go.drugbank.com/drugs/DB06292
2. Dapagliflozin. PubChem [9887712]. Available from: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Dapagliflozin
3. Padda IS, Mahtani AU, Parmar M. Sodium-Glucose Transport 2 (SGLT2) Inhibitors. [Updated 2025 Sep 15]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2026 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK576405/. Bookshelf ID: NBK576405, PMID:35015430.
4. FARXIGA® (dapagliflozin) tablets. FDA Label. Available from: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/202293s020lbl.pdf
5. Schechter M, Wiviott SD, Raz I, Goodrich EL, Rozenberg A, Yanuv I et al. Effects of dapagliflozin on hospitalisations in people with type 2 diabetes: post-hoc analyses of the DECLARE-TIMI 58 trial. The Lancet Diabetes & Endocrinology. 2023 Apr 1;11(4):233-41.
6. O'Donoghue ML, Kato ET, Mosenzon O, Murphy SA, Cahn A, Herrera M et al. The efficacy and safety of dapagliflozin in women and men with type 2 diabetes mellitus. Diabetologia. 2021 Jun;64(6):1226-1234.