Милнаципран, селективный ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина, применяется в краткосрочном лечении фибромиалгии и большого депрессивного расстройства. В 2009 году препарат был одобрен Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) для применения в лечении фибромиалгии [1]. Препарат эффективно снижает передачу болевых сигналов и рекомендуется в качестве терапии первой линии при фибромиалгии [2].

Фармакологическая группа. Селективный ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСиН) [1].

• Применение милнаципрана показано для снижения выраженности фибромиалгии у лиц в возрасте 18 лет и старше [3].
• Применение препарата у детей не одобрено [2].

Милнаципран обладает небольшой ингибиторной активностью в отношении N-метил-D-аспартатных (NMDA)-рецепторов и блокирует обратный захват серотонина и норадреналина [4]. Установлено, что препарат ингибирует обратный захват норадреналина в три раза эффективнее, чем захват серотонина, что и отличает его от других СИОЗСиН, активность которых в отношении серотонина обычно выше [2]. Предполагается, что терапевтический эффект милнаципрана опосредован его способностью регулировать отклонения в серотонинергической и норадренергической трансмиссии, однако точный механизм его действия при фибромиалгии остается неясным.

При этом, учитывая тот факт, что оба эти нейромедиатора влияют на регуляцию боли, важность более высокой селективности в отношении норадреналина по сравнению с серотонином в обеспечении терапевтического эффекта пока не подтверждена. В условиях in vitro милнаципран не проявляет значимого сродства к бензодиазепиновым, опиатным, дофаминергическим, серотонинергическим рецепторам и рецепторам гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК-рецепторам). Препарат не влияет на обратный захват дофамина [4].

• Милнаципран принимают два раза в сутки, то есть суточную дозу следует делить на два приема.
• Корректировку дозы с учетом переносимости и эффективности лечения выполняют по следующей схеме:

1. 1-й день: 12,5 мг 1 р/сут
2. 2–3-й день: 25 мг/сут (по 12,5 мг 2 р/сут)
3. 4–7-й дни: 50 мг/сут (по 25 мг 2 р/сут)
4. После 7-го дня: 100 мг/сут (по 50 мг 2 р/сут)

• Рекомендуемая доза составляет 100 мг/сут
• В зависимости от индивидуального ответа на лечение дозу можно повысить до 200 мг/сут
• У лиц с почечной недостаточностью тяжелой степени дозу следует скорректировать [3]

Всасывание

После приема внутрь абсолютная биодоступность милнаципрана в форме рацемический смеси составляет около 85–90 %. Максимальная концентрация препарата после его приема внутрь в форме рацемической смеси наблюдается через 2–4 часа, при этом равновесное состояние достигается через 36–48 часов. Относительная биодоступность левомилнаципрана при этом составляет 92 %.

Медиана времени достижения максимальной концентрации левомилнаципрана (Tmax) составляет от 6 до 8 часов после его приема внутрь. Средняя площадь под фармакокинетической кривой в равновесном состоянии составляет 5196 нг/ч/мл, при этом среднее значение максимальной концентрации (Cmax) при ежедневном приеме левомилнаципрана в дозе 120 мг находится на уровне 341 нг/мл. В целом, при приеме внутрь левомилнаципрана или милнаципрана в форме рацемической смеси вместе с пищей влияния на всасывание препарата практически не наблюдается.

 

Объем распределения

После однократного внутривенного введения милнаципрана в форме рацемической смеси здоровым добровольцам средний объем распределения составляет около 400 л. При этом кажущийся объем распределения левомилнаципран выше и составляет 387–473 л.

 

Связывание с белками

Согласно имеющимся данным, связывание милнаципрана в форме рацемической смеси с белками плазмы крови составляет 13 %. При этом в диапазоне концентраций от 10 до 1000 нг/мл связывание левомилнаципрана с белками плазмы крови находится на уровне 22 %.

 

Метаболизм

Согласно имеющимся данным, путем дезэтилирования и гидроксилирования левомилнаципран превращается в дезэтиллевомилнаципран и п-гидроксилевомилнаципран соответственно. Для образования конъюгата милнаципран-карбамоил-О-глюкуронид оба окислительных метаболита дополнительно конъюгируются с глюкуронидом. Дезэтилирование в значительной степени катализируется изоферментом цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) при незначительном участии таких изоферментов, как CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 и CYP2J2. Отсутствие превращения энантиомеров милнаципрана друг в друга в организме является общепризнанным фактом.

 

Выведение

Основным путем выведения левомилнаципрана и его метаболитов является почечная экскреция. Приблизительно 58 % дозы раствора 14С-левомилнаципрана, принятого внутрь, выводится с мочой в виде неизмененного левомилнаципрана. Основной метаболит, выводимый с мочой, — N-дезэтиллевомилнаципран, на долю которого приходится примерно 18 % дозы препарата. К другим определяемым метаболитам, выделяемым с мочой, относятся п-гидроксилевомилнаципран (1 %), гидрокси левомилнаципрана глюкуронид (1 %), дезэтиллевомилнаципрана глюкуронид (3 %) и левомилнаципрана глюкуронид (4 %).

 

Период полувыведения

Несмотря на то, что D-милнаципран обладает более длительным периодом полувыведения (от 8 до 10 часов) по сравнению с его L-энантиомером (от 4 до 6 часов), конечный период полувыведения милнаципрана в форме рацемической смеси составляет от 6 до 8 часов. Конечный период полувыведения был рассчитан отдельно для лекарственных форм левомилнаципрана и составляет около 12 часов.

 

Клиренс

Согласно имеющимся оценкам, общий плазменный клиренс милнаципрана составляет 40 л/ч [1].

• Ввиду более высокой вероятности развития серотонинового синдрома и гипертонического криза одновременное применение милнаципрана и ингибиторов моноаминоксидазы противопоказано [4]. Не следует применять ингибиторы моноаминоксидазы одновременно с милнаципраном и в течение 5 дней после прекращения лечения этим препаратом [2].
• Милнаципран следует назначать с осторожностью у лиц с неконтролируемой закрытоугольной глаукомой [3].
• Не следует применять препарат одновременно с линезолидом и метиленовым синим для внутривенного введения [2].

• Клинически значимые фармакокинетические взаимодействия милнаципрана с другими лекарственными средствами маловероятны.
• Милнаципран может вступать в фармакодинамические взаимодействия с другими лекарственными средствами [3]

Наиболее частыми побочными эффектами являются:

• артериальная гипертензия;
• сухость во рту;
• увеличение частоты сердечных сокращений;
• рвота;
• гипергидроз (повышенное потоотделение);
• ощущение сердцебиения;
• приливы жара;
• бессонница;
• головокружение;
• запор;
• тошнота;
• головная боль [3]

• Суицидальные наклонности. Милнаципран не следует назначать лицам с выраженными суицидальными мыслями и поведением, так как его применение может привести к повышению риска суицида и даже развитию депрессии. Следует проводить пристальное наблюдение за пациентами, чтобы своевременно выявлять риск суицида и признаки депрессии.
• Реакции, связанные с серотониновым синдромом и злокачественным нейролептическим синдромом (ЗНС). Имеются данные о наличии связи между применением селективных ингибиторов, включая селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСиН), и развитием симптомов, связанных с ЗНС, или серотониновым синдромом. В таких случаях применение милнаципрана следует прекратить и назначить соответствующую поддерживающую терапию.
• Увеличение частоты сердечных сокращений (ЧСС) и повышение артериального давления (АД). Применение милнаципрана может приводить к повышению АД и увеличению ЧСС. В связи с этим следует проводить контроль соответствующих показателей до, во время и после лечения этим препаратом.
• Судороги. Следует соблюдать осторожность при назначении милнаципрана лицам с судорогами в анамнезе.
• Гепатотоксичность. У лиц, получающих милнаципран, может наблюдаться умеренное повышение активности печеночных ферментов, таких как аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ). В редких случаях у лиц, получавших милнаципран, сообщалось о развитии фульминантного гепатита. Милнаципран не следует назначать лицам с сопутствующей хронической патологией печени и лицам, злоупотребляющим алкоголем.
• Прекращение применения препарата. У пациентов, прекративших лечение милнаципраном, наблюдалось развитие симптомов отмены. Поэтому, рекомендуется постепенное снижение дозы препарата.
• Патологические кровотечения. На фоне лечения милнаципраном может возрасти вероятность развития кровотечения. Пациентов следует проинформировать о том, что применение милнаципрана одновременно с препаратами, влияющими на свертываемость крови, аспирином и нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) связано с риском развития кровотечения.
• У мужчин с обструктивными уропатиями в анамнезе частота развития побочных эффектов со стороны мочеполовой системы может быть выше [2–4].

Эффективность, безопасность и переносимость милнаципрана при его применении в лечении фибромиалгии

Результаты 27-недельного рандомизированного двойного слепого многоцентрового исследования, проведенного Philip J. Mease, свидетельствуют о том, что применение милнаципрана безопасно, хорошо переносится и обеспечивает эффективность с точки зрения снижения выраженности различных симптомов фибромиалгии. В рамках этого исследования в общей сложности 888 пациентов получали плацебо или милнаципран в дозе 100 мг/сут или 200 мг/сут. Через 1 неделю после начала лечения милнаципраном как в дозе 100 мг/сут, так и в дозе 200 мг/сут, наблюдалось статистически значимое снижение интенсивности боли. Через 15 недель лечения милнаципраном в дозе 200 мг/сут, по сравнению с плацебо, было установлено статистически значимое улучшение по следующим показателям: интенсивность боли, оценка общего впечатления пациента об изменении состояния (PGIC), когнитивные функции, утомляемость и баллы по различным доменам опросника по оценке качества жизни из 36 пунктов (SF-36) [2,5].

Результаты двойного слепого плацебо-контролируемого исследования свидетельствуют о том, что применение милнаципрана в дозе 100 мг/сут в качестве монотерапии позволяет эффективно снижать выраженность таких симптомов фибромиалгии, как боль и утомляемость, а также улучшает общее, физическое и психологическое состояние пациентов. В рамках исследования 1025 пациентов рандомизировали в группу плацебо (n = 509) или в группу применения милнаципрана (n = 516) в дозе 50 мг два раза в сутки (т. е. 100 мг/сут). Через 12 недель у статистически значимо более высокой доли пациентов, получавших милнаципран, по сравнению с группой плацебо, было отмечено выраженное улучшение состояния, на что указывали результаты оценки доли пациентов, достигших ответа на лечение с учетом двух критериев (снижение интенсивности боли и улучшение общего состояния) или с учетом трех критериев (снижение интенсивности боли, улучшение общего состояния и улучшение физического функционирования) [2,6].

В другом исследовании проводили оценку того, как долгосрочная терапия милнаципраном влияет на состояние пациентов с фибромиалгией. В это длительное открытое исследование были включены 1227 пациентов, ранее завершивших участие в другом исследовании милнаципрана. У пациентов с фибромиалгией, принимавших милнаципран в течение периода длительностью до 3,25 года, было отмечено продолжительное снижение выраженности симптомов. Новых проблем с безопасностью выявлено не было [2,7].

Milnacipran. Drug Bank. Accession Number DB04896. Available online from: https://go.drugbank.com/drugs/DB04896

[Last accessed on: 08 July 2022]

2. Gupta H, Girma B, Jenkins JS, Kaufman SE, Lee CA, Kaye AD. Milnacipran for the Treatment of Fibromyalgia. Health Psychol Res. 2021 Jul 10;9(1):25532.

3. Milnacipran. FDA LABEL. Available online from: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/022256s011lbl.pdf

[Last accessed on: 08 July 2022]

4. English C, Rey JA, Rufin C. Milnacipran (Savella), a treatment option for fibromyalgia. Pharmacy and Therapeutics. 2010 May;35(5):261-6.

5. Mease PJ, Clauw DJ, Gendreau RM, Rao SG, Kranzler J, Chen W, Palmer RH. The efficacy and safety of milnacipran for treatment of fibromyalgia. a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. The Journal of rheumatology. 2009 Feb 1;36(2):398-409.

6. Arnold LM, Gendreau RM, Palmer RH, Gendreau JF, Wang Y. Efficacy and safety of milnacipran 100 mg/day in patients with fibromyalgia: Results of a randomized, double‐blind, placebo‐controlled trial. Arthritis & Rheumatism. 2010 Sep;62(9):2745-56.

7. Arnold LM, Palmer RH, Ma Y. A 3-year, open-label, flexible-dosing study of milnacipran for the treatment of fibromyalgia. The Clinical Journal of Pain. 2013 Dec 1;29(12):1021-8.