Далбаванцин

Далбаванцин, липогликопептидный антибиотик, является производным тейкопланина и имеет структурное сходство с ванкомицином. Препарат одобрен Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) и Европейским медицинским агентством (EMA) для лечения острых бактериальных инфекций кожи и мягких тканей (ABSSSI), вызванных чувствительными грамположительными бактериями, включая метициллин-резистентный золотистый стафилококк (MRSA) и метициллин-чувствительный золотистый стафилококк (MSSA).

Благодаря длительному периоду полувыведения далбаванцин вводят один раз в неделю, и для полного курса лечения обычно достаточно двух доз, что делает его ценным дополнением к терапии, направленной на борьбу с инфекциями.[1,2]

Фармакотерапевтическая группа: Липогликопептидный антибиотик

Далбаванцин показан для лечения острых бактериальных инфекций кожи и мягких тканей, вызванных чувствительными грамположительными микроорганизмами, в том числе:

• Staphylococcus aureus (золотистый стафилококк включая метициллин-чувствительные и метициллин-резистентные штаммы)
• Streptococcus dysgalactiae
• Streptococcus pyogenes
• Streptococcus dysgalactiae
• Группа Streptococcus anginosus (включая S. intermedius, S. constellatus, S. anginosus)
• Enterococcus faecalis, чувствительный к ванкомицину[3]

• Далбаванцин оказывает бактерицидное действие главным образом за счет ингибирования биосинтеза клеточной стенки бактерий.
• Он связывается с концевыми остатками D-аланин-D-аланин (D-Ala-D-Ala) пептидных предшественников NAM/NAG, предотвращая их включение в пептидогликановый матрикс клеточных стенок грамположительных бактерий.
• Это ингибирование нарушает образование пептидогликана, ключевого структурного компонента, участвующего в обеспечении целостности клеточной стенки бактерий.
• Далбаванцин также повышает проницаемость клеточной мембраны бактерий и препятствует синтезу РНК.[3]

Примечание: Далбаванцин неактивен против грамотрицательных бактерий.

• Дозировка зависит от функционального состояния почек (расчетный клиренс креатинина [КлКр]).
• У пациентов с расчетным клиренсом креатинина >30 мл/мин или находящихся на регулярном гемодиализе, рекомендуется следующий режим дозирования:
  1. Режим однократного введения: 1500 мг внутривенно (в/в) однократно
  2. Режим двукратного введения: 1000 мг в/в, затем через 1 неделю 500 мг
• У пациентов с расчетным клиренсом креатинина <30 мл/мин или ненаходящихся на регулярном гемодиализе, рекомендуется следующий режим дозирования:
  1. Режим однократного введения: 1125 мг в/в однократно
  2. Режим двукратного введения: 750 мг в/в, затем через 1 неделю 375 мг
• Все дозы должны вводиться внутривенно в виде инфузии в течение 30 минут.[4]

a) Абсорбция

• Линейная фармакокинетика: У здоровых людей далбаванцин демонстрирует дозопропорциональное увеличение AUC0–24h и Cmax после однократного внутривенного введения доз от 140 мг до 1500 мг.
• Отсутствие накопления в организме: Повторное внутривенное введение препарата один раз в неделю (1000 мг в первый день, а затем до семи доз по 500 мг в неделю) не приводит к накоплению препарата в организме у здоровых взрослых людей с нормальной функцией почек.

(b) Распределение

• Объем распределения: Объем распределения в состоянии равновесной концентрации одинаков у здоровых людей и инфицированных пациентов и приблизительно равен объему внеклеточной жидкости.
• Связывание с белками плазмы крови: Далбаванцин примерно на 93% обратимо связывается с белками плазмы, главным образом с альбумином.
• Постоянство связывания в различных условиях: Связывание с белками не зависит от концентрации препарата, нарушения функции почек или печени.

(c) Метаболизм

• Не метаболизируется ферментами системы CYP450: Далбаванцин не является субстратом, индуктором или ингибитором ферментов CYP450, что указывает на низкий риск метаболических лекарственных взаимодействий.
• Минимальный метаболизм: В плазме крови человека обнаруживаются лишь незначительные количества метаболитов.
• Метаболиты в моче: Гидроксидалбаванцин и маннозил агликон обнаруживаются в моче, составляя менее 25% от введенной дозы.
• Неизвестные метаболические пути: Точные пути, ответственные за образование этих метаболитов, до конца не установлены.
• Сниженная активность: Оба метаболита обладают более низкой антибактериальной активностью, чем далбаванцин.

(d) Элиминация

• Пути выведения: После однократного внутривенного введения 1000 мг около 33% далбаванцина выводится в неизмененном виде с мочой, 12% — в виде метаболита гидроксидалбаванцина с мочой (в течение 42 дней), и ~20% — с калом (в течение 70 дней).
• Период полувыведения: Конечный период полувыведения составляет приблизительно 346 часов, что позволяет вводить препарат редко.
• Клиренс: 0,0513 л/ч.[3]

Далбаванцин противопоказан лицам с известной гиперчувствительностью к далбаванцину или другим антибиотикам класса гликопептидов.[4]

(a) Влияние на результаты лабораторных исследований

Было показано, что далбаванцин не влияет на результаты лабораторных тестов. В терапевтических концентрациях он не вызывает искусственного удлинения параметров коагуляции, таких как протромбиновое время или активированное частичное тромбопластиновое время.

(b) Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Клинические исследования, специально оценивающие лекарственные взаимодействия с далбаванцином, не проводились. Однако вероятность взаимодействия с лекарственными препаратами, которые выступают в качестве субстратов, ингибиторов или индукторов ферментной системы цитохрома P450 (CYP450), считается низкой.[4]

Частыми побочными эффектами являются:

• Тошнота
• Рвота
• Головная боль
• Диарея
• Кожная сыпь
• Зуд[4]

• Гиперчувствительность: Могут возникать тяжелые аллергические реакции, включая анафилаксию. Следует проявлять осторожность лицам с аллергией на гликопептиды в анамнезе из-за возможной перекрестной реактивности.
• Инфузионные реакции: Быстрое внутривенное введение может вызвать покраснение кожи, зуд, сыпь или боль в спине. Соблюдение рекомендуемой продолжительности инфузии снижает этот риск.
• Нарушения со стороны печени: Наблюдалось временное повышение активности ферментов печени (в частности, аланинаминотрансферазы; АЛТ). Следует рассмотреть возможность мониторинга функции печени, особенно у пациентов с сопутствующими заболеваниями печени.
• Диарея, вызванная Clostridium difficile (C. difficile): Антибиотик-ассоциированная диарея, включая инфекцию C. difficile, может возникнуть во время или после лечения. При развитии диареи следует провести немедленную врачебную оценку.
• Устойчивость к антимикробным препаратам: Назначать препарат следует только при подтвержденных или с высокой степенью вероятности предполагаемых бактериальных инфекциях, чтобы свести к минимуму риск развития резистентности микроорганизмов.[4]

1. В рамках объединенного анализа трех клинических исследований III фазы изучались эффективность и безопасность далбаванцина при острых бактериальных инфекциях кожи и мягких тканей у пациентов с высоким индексом массы тела (ИМТ) и/или сахарным диабетом. Среди пациентов, получавших далбаванцин, частота раннего клинического ответа через 48–72 часа составила 89,3% у пациентов с нормальным ИМТ и 78,9%–87,6% у пациентов с повышенным ИМТ. К концу лечения (14-й день) частота клинического ответа увеличилась до 90,9% у пациентов с нормальным ИМТ и до 91,0–95,2% у пациентов с более высоким ИМТ.

У пациентов с сахарным диабетом частота клинического ответа составила 82,4% через 48–72 часа и 90,8% к концу лечения, по сравнению с 86,0% и 91,6% соответственно у пациентов без диабета. Аналогичные результаты были отмечены при инфекциях, вызванных MRSA и MSSA. В целом, далбаванцин продемонстрировал стабильную эффективность и сопоставимый профиль безопасности независимо от ИМТ или наличия сахарного диабета.[5]

2. В систематическом обзоре 10 клинических исследований оценили эффективность различных режимов дозирования далбаванцина для лечения ABSSSI. В пяти исследованиях сравнивали режимы однократного и двукратного введения далбаванцина с другими антибиотиками, включая ванкомицин и линезолид. Клинические результаты были сходными между далбаванцином и антибиотиками сравнения, без существенных различий, наблюдаемых как для двукратного режима (отношение шансов; [OR] 1,13), так и для однократного режима дозирования (OR 0,98).

Кроме того, одно- и двукратные режимы дозирования далбаванцина показали сопоставимую клиническую эффективность. Однако микробиологическая оценка показала лучшие клинические результаты при использовании двукратного режима дозирования по сравнению с однократным (OR 2,96), особенно в отношении как MRSA, так и MSSA. В целом, далбаванцин продемонстрировал клиническую эффективность, сопоставимую со стандартными антибиотиками, для лечения ABSSSI.[6]

3. В многоцентровом ретроспективном исследовании госпитализированных пациентов с ABSSSI лечение далбаванцином было связано с существенно более коротким пребыванием в стационаре по сравнению со стандартными антибиотиками, вводимыми внутривенно, такими как ванкомицин, тейкопланин и даптомицин. Медиана времени до выписки после начала терапии составила 6,5 дней для далбаванцина по сравнению с 11 днями для стандартной терапии.

Сокращение продолжительности госпитализации при применении далбаванцина сохранялось в нескольких подгруппах, включая пациентов с инфекцией MRSA, пациентов, получающих дополнительные антибиотики активные против грамположительных бактерий, и пациентов с сахарным диабетом , где время выписки сократилось примерно вдвое или более.[7]

1. Smith JR, Roberts KD, Rybak MJ. Dalbavancin: A Novel Lipoglycopeptide Antibiotic with Extended Activity Against Gram-Positive Infections. Infectious Diseases and Therapy. 2015 Sep;4(3):245-58.
2. Cattaneo D, Cusato J. Proactive Therapeutic Drug Monitoring of Dalbavancin in the Long-Term Treatment of Chronic Infections: A Narrative Review. Antibiotics. 2026 Mar 1;15(3):253.
3. Dalbavancin. Drug Bank [DB06219]. Available from: https://go.drugbank.com/drugs/DB06219
4. Dalbavance. FDA Label. Available from:
https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/021883s007lbl.pdf
5. Riccobene T, Lock J, Lyles RD, Georgiades B, Nowak M, Gonzalez PL et al. Dalbavancin for the Treatment of Acute Bacterial Skin and Skin Structure Infection in Patients With Obesity or Diabetes: A Subgroup Analysis of Pooled Phase 3 Clinical Trials. Open Forum Infectious Diseases. 2023 May 9;10(6):ofad256.
6. Monteagudo-Martínez N, Solís-García Del Pozo J, Nava E, Ikuta I, Galindo M, Jordán J. Acute Bacterial Skin and Skin-Structure Infections, efficacy of Dalbavancin: a systematic review and meta-analysis. Expert Review of Anti-infective Therapy. 2022 Nov;20(11):1477-1489.
7. Papavramidis T, Gentile I, Cattelan AM, Magnasco L, Viale P, Francisci D et al. REDS study: Retrospective effectiveness study of dalbavancin and other standard of care of the same IV antibiotic class in patients with ABSSSI. International Journal of Antimicrobial Agents. 2023 Apr;61(4):106746.