Сакубитрил+валсартан

Сакубитрил, одобренный FDA ингибитор неприлизина, применяется в комбинации с валсартаном для лечения хронической сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса (СНнФВ). Препарат был зарегистрирован в 2015 году в рамках приоритетного рассмотрения, что ознаменовало собой важный шаг вперед в терапии сердечной недостаточности (СН).

Ингибируя неприлизин, сакубитрил повышает уровень полезных натрийуретических пептидов, способствуя вазодилатации, натрийурезу и диурезу. В комбинации с валсартаном он обеспечивает синергическую защиту сердечно-сосудистой системы, улучшая функцию сердца и снижая риск госпитализации и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний.[1]

Фармакотерапевтическая группа: Средства, действующие на ренин-ангиотензиновую систему, антагонисты рецепторов ангиотензина II[2]

Комбинация сакубитрил+валсартан показана для лечения следующих состояний:

1. Хроническая СНнФВ

• Препарат одобрен для лечения СНнФВ у пациентов с функциональным классом II, III или IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
• Применяется для снижения смертности и числа осложнений при СНсФВ.
• Альтернатива ингибиторам ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) или блокаторам рецепторов ангиотензина II (БРА), применяется в дополнение к стандартной терапии СН (например, бета-адреноблокаторам, антагонистам альдостерона).

2. Сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса (СНсФВ)

• Рекомендована для лечения СНсФВ в соответствии с руководством Американской кардиологической ассоциации/Американского колледжа кардиологов/Общества сердечной недостаточности Америки (AHA/ACC/HFSA) 2022 года.
• Особенно полезна для пациентов мужского пола с фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <55–60%.
• Рекомендуется у пациентов женского пола с СНсФВ независимо от ФВЛЖ из-за лучшего клинического ответа, связанного с меньшим размером камеры левого желудочка.
• Часто назначается после терапии ингибиторами натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (SGLT2) в соответствии с экспертным консенсусом ACC 2023 года.

3. СН у детей

Одобрена FDA для применения у детей с СН с целью улучшения функции сердца и клинических исходов.

4. Кардиальная дисфункция, ассоциированная с противоопухолевой терапией (Применение на стадии изучения / в рамках исследований)

• Продемонстрировала пользу при сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса, вызванной химиотерапией или применением антрациклинов.
• Обеспечивает многообещающие результаты в случаях рефрактерной кардиальной дисфункции, ассоциированной с противоопухолевой терапией, однако необходимы дальнейшие клинические исследования для подтверждения эффективности..[2]

• Сакубитрил является пролекарством, которое превращается в свою активную форму — LBQ657, мощный ингибитор неприлизина.
• Неприлизин — нейтральная эндопептидаза, ответственная за деградацию натрийуретических пептидов, таких как предсердный натрийуретический пептид, мозговой натрийуретический пептид и натрийуретический пептид С-типа. Эти пептиды высвобождаются в ответ на нагрузку предсердий и желудочков, способствуя вазодилатации, натрийурезу и диурезу, что помогает снизить артериальное давление и нагрузку на сердце.
• Блокируя неприлизин, сакубитрил способствует снижению преднагрузки и постнагрузки на сердце и напряжения стенки желудочка.
• Повышение уровня ангиотензина II, вызванное ингибированием неприлизина, компенсируется валсартаном — БРА, который предотвращает вазоконстрикцию и высвобождение альдостерона, что приводит к лучшему расслаблению сосудов и контролю артериального давления.
• В совокупности эти эффекты обеспечивают защиту сердечно-сосудистой системы и почек, улучшают гемодинамическую стабильность и замедляют прогрессирование СН.[3]

• Рекомендуемая начальная доза для взрослых составляет 49 мг/51 мг, принимаемая два раза в сутки внутрь с титрованием каждые 2–4 недели для достижения целевой поддерживающей дозы 97 мг/103 мг два раза в сутки в зависимости от индивидуальной переносимости.
• Пациентам, ранее не получавшим ингибиторы АПФ или БРА, а также пациентам с тяжелой почечной или умеренной печеночной недостаточностью терапию следует начинать с половины обычной начальной дозы.[4]
• У детей с массой тела менее 40 кг терапию обычно начинают с дозы 1,6 мг/кг два раза в сутки с постепенным увеличением дозы до 2,3 мг/кг, а затем до 3,1 мг/кг два раза в сутки в зависимости от переносимости. Для детей с массой тела 40–50 кг начальная доза составляет 24 мг сакубитрила/26 мг валсартана два раза в сутки, с титрованием в течение двухнедельных интервалов до 49 мг/51 мг и, наконец, 72 мг/78 мг два раза в сутки..[2]

Комбинация сакубитрил+валсартан характеризуется быстрым всасыванием и двойным механизмом активации, и предназначена для оптимизации кардиоваскулярной эффективности и терапевтической точности.

Абсорбция

При пероральном приеме комплекс быстро распадается на сакубитрил и валсартан. Сакубитрил быстро гидролизуется до своего активного метаболита LBQ657, достигая биодоступности ~60%. Пиковые уровни в плазме достигаются через 0,5 ч (сакубитрил), 2 ч (LBQ657) и 1,5 ч (валсартан). Равновесная концентрация препарата в крови достигается в течение 3 дней, накопление незначительно. Приём пищи не оказывает значимого влияния, что позволяет принимать препарат как одновременно с приемом пищи, так и натощак.

Распределение

Оба вещества характеризуются широким распределением в тканях (объём распределения: 103 л для сакубитрила, 75 л для валсартана) и высокой степенью связывания с белками плазмы (94–97%). LBQ657 демонстрирует минимальное проникновение в центральную нервную систему (~0,28%).

Биотрансформация

Сакубитрил подвергается гидролизу под действием эстеразы до LBQ657, тогда как валсартан подвергается ограниченному метаболизму (~20%), образуя следовые количества гидроксильных метаболитов.

Элиминация

Препараты и их метаболиты выводятся с мочой и калом — 52–68% (в виде LBQ657) и 13% валсартана выводятся почками и 37–48% (LBQ657) и 86% валсартана через кишечник. Средние периоды полувыведения составляют 1,4 ч (сакубитрил), 11,5 ч (LBQ657) и 9,9 ч (валсартан). [2]

Комбинация сакубитрил+валсартан противопоказана в следующих клинических ситуациях:

Известная гиперчувствительность к сакубитрилу и валсартану.

• Ангионевротический отек в анамнезе, связанный с предшествующим применением ингибиторов АПФ или БРА.
• Применение ингибиторов АПФ в течение 36 часов после приема комбинации сакубитрил+валсартан из-за повышенного риска развития ангионевротического отека.
• Сопутствующая терапия алискиреном у пациентов с сахарным диабетом может спровоцировать повреждение почек, снижение артериального давления и гиперкалиемию.
• Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по классификации Чайлда-Пью)[2, 4]

1. Двойное ингибирование ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

• Следует избегать одновременного применения с ингибиторами АПФ из-за повышенного риска развития ангионевротического отека.
• Следует избегать комбинирования с БРА, поскольку в состав препарата уже входит валсартан.
• Сакубитрил+валсартан не следует применять вместе с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом. Кроме того, следует избегать его комбинации с алискиреном у пациентов с почечной недостаточностью (расчетная скорость клубочковой фильтрации [рСКФ] < 60 мл/мин/1,73 м²).

2. Препараты, способные увеличивать содержание калия в сыворотке крови

• Одновременный прием с калийсберегающими диуретиками, калийсодержащими пищевыми добавками или заменителями соли может вызвать гиперкалиемию (высокий уровень калия).
• Рекомендуется регулярный контроль уровня калия в сыворотке.

3. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2)

• Одновременное применение может ухудшить функцию почек, особенно у пожилых людей, людей с обезвоживанием или с почечной недостаточностью.
• Следует периодически контролировать функцию почек; последствия обычно обратимы.

4. Препараты лития

• Одновременное применение препаратов лития и блокаторов рецепторов ангиотензина II связано с повышением уровня лития в сыворотке крови и потенциальной токсичностью лития.
• Следует внимательно контролировать концентрацию лития при одновременном применении. [4]

Наиболее частыми побочными эффектами были:

• Артериальная гипотензия
• Гиперкалиемия
• Почечная недостаточность
• Кашель
• Головокружение
• Ангионевротический отек[2,4]

• Во время лечения следует тщательно следить за ранними признаками ангионевротического отека и гипотензии.
• Необходимо регулярно оценивать функцию почек и уровень калия в сыворотке крови, особенно у пациентов из группы высокого риска.[4]

1. Комбинация сакубитрил+валсартан продемонстрировала значительную эффективность в улучшении результатов лечения пациентов с хронической СН. В объединенном анализе исследований PARADIGM-HF и PARAGON-HF с участием 13 194 человек препарат значительно снизил число госпитализаций по любой причине по сравнению со стандартными ингибиторами ренин-ангиотензиновой системы. В течение медианного периода наблюдения в 2,5 года применение комбинации сакубитрил+валсартан позволило добиться снижения риска госпитализации на 8% (отношение рисков [HR] 0,92; 95% доверительный интервал [ДИ] 0,88–0,97; P = 0,002) и снижения абсолютного риска на 2,1 на 100 пациенто-лет.

Наиболее выраженная польза наблюдалась у пациентов с ФВ < 60%, что отражало меньшее количество госпитализаций по поводу сердечных и легочных заболеваний. Таким образом, комбинация сакубитрил+валсартан оказалась клинически наиболее эффективной терапией, которая улучшает результаты лечения пациентов, снижает показатели госпитализации и улучшает общее лечение СН.[5]

2. Раннее начало терапии комбинацией сакубитрил+валсартан после острого инфаркта миокарда (ОИМ) обеспечивает значительные преимущества в плане кардиопротекции и ремоделирования по сравнению с традиционной терапией. В исследовании с участием 295 пациентов с ОИМ лечение сакубитрил+валсартан + стандартная терапия обеспечило лучшее восстановление сердечной деятельности по сравнению со схемами на основе беназеприла. Через 6 месяцев у пациентов, принимавших сакубитрил+валсартан, наблюдалось:

• Выраженное снижение N-концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP), конечного диастолического объема левого желудочка и конечного систолического объема левого желудочка
• Значительное улучшение показателей ФВЛЖ и вариабельности сердечного ритма
• Более низкая частота больших нежелательных сердечно-сосудистых событий (БССС) (7,6% против 27,6%)
• Сопоставимый профиль безопасности, без увеличения нежелательных реакций

Эти результаты подтверждают двойной полезный эффект комбинации сакубитрил+валсартан — защиту функции сердца и улучшение восстановления желудочков. Раннее применение после ОИМ может сдержать ремоделирование желудочков, повысить функциональные характеристики миокарда и улучшить долгосрочный прогноз, что делает его краеугольным камнем современной кардиотерапии. [6]

3. Объединенный метаанализ 14 рандомизированных контролируемых исследований (n = 25 167) подтвердил эффективность комбинации сакубитрил+валсартан в качестве краеугольного камня терапии хронической СН, обеспечивающей превосходные клинические результаты по сравнению с традиционными ингибиторами АПФ и БРА. Основные результаты:

• Значительное снижение смертности по любой причине у пациентов с ФВЛЖ ≤40% (относительный риск [RR] 0,88; 95% ДИ 0,81–0,94; P = 0,0006)
• Заметное снижение числа повторных госпитализаций, связанных с СН, во всех диапазонах фракции выброса (RR 0,85; 95% ДИ 0,79–0,91; P = 0,00001)
• Сопоставимая сердечно-сосудистая смертность по сравнению с режимами терапии ингибиторами АПФ/БРА (RR 0,9; 95% ДИ 0,79–1,03; P = 0,13)

В совокупности эти данные подтвердили клиническую эффективность и прогрессивный механизм действия комбинации сакубитрил+валсартан, улучшающей исходы при СН.[7]

1. Sacubitril. Drug Bank [DB09292]. Available from: https://go.drugbank.com/drugs/DB09292
2. Nicolas D, Patel P, Reed M. Sacubitril-Valsartan. [Updated 2024 Feb 29]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK507904/. Bookshelf ID: NBK507904, PMID: 29939681.
3. Sacubitril. PubChem [9811834]. Available from: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Sacubitril
4. Sacubitril. FDA Label. Available from: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2024/207620s025,218591s000lbl.pdf
5. Lu H, Claggett BL, Packer M, Lam CSP, Swedberg K, Rouleau J et al. Effects of Sacubitril/Valsartan on All-Cause Hospitalizations in Heart Failure: Post Hoc Analysis of the PARADIGM-HF and PARAGON-HF Randomized Clinical Trials. JAMA Cardiology. 2024 Nov 1;9(11):1047-1052.
6. Liu Z, Cui K, Wang G, Jin W, Yao Q, Zhang Y. A clinical randomized trial: Effects of early application of sacubitril/valsartan on ventricular remodeling and prognosis in acute myocardial infarction patients. Contemporary Clinical Trials Communications. 2024 Jul 25;42:101303.
7. Evbayekha E, Idowu AB, LaRue S. Sacubitril/Valsartan vs ACE Inhibitors or ARBs: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Trials. JACC: Advances. 2025 Mar;4(3):101598.