НАУКА

Систематический обзор и метаанализ с целью демонстрации эффекта лечения с применением фавипиравира у пациентов с COVID-19

НАУКА
Систематические обзоры
6 мин. чтение
сен 18, 2021

ГЛАВНЫЕ ТЕЗИСЫ

Фавипиравир повышает вероятность излечения от COVID-19, особенно у пациентов с коронавирусом легкой или средней степени тяжести, благодаря влиянию на скорость элиминации вируса.

Систематический обзор и метаанализ с целью демонстрации эффекта лечения с применением фавипиравира у пациентов с COVID-19

Аннотация

Предпосылки к проведению исследования

Коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома-2 (SARS-CoV-2), впервые обнаруженный в г. Ухань (КНР), является возбудителем новой коронавирусной инфекции COVID-19. Эпидемия заболевания привела к миллионам смертей по всему миру. Принимая во внимание широкий спектр клинических проявлений коронавируса — от клинических симптомов острого респираторного дистресс-синдрома и тяжелой пневмонии до бессимптомного течения заболевания — легкие, скорость обновления клеток которых очень низка, являются основными органами-мишенями вируса. На начальной стадии пандемии патофизиология и способы эффективного управления заболеванием не были известны, а вакцина отсутствовала. Система здравоохранения остро нуждалась в эффективных и безопасных терапевтических подходах к лечению заболевания, однако разработка новых противовирусных агентов для борьбы с COVID-19 — длительный процесс.

SARS-CoV-2 (относится к семейству коронавирусов) является РНК-вирусом с положительной цепью (+РНК). Этот одноцепочечный РНК-содержащий бета-коронавирус отвечает за кодирование протеаз и РНК-зависимой РНК-полимеразы (RdRp). И вирусная протеаза, и RdRp считаются ключевыми мишенями перспективных лекарственных препаратов. Противовирусный препарат фавипиравир, ранее известный под названием T-705, является пролекарством пуринового нуклеотида фавипиравира рибофуранозил-5-трифосфат. Этот активный агент подавляет РНК-полимеразу, тем самым ингибируя репликацию вируса. В 2014 г. Агентство по лекарственным средствам и медицинским изделиям Японии одобрило применение фавипиравира в лечении повторно возникающей инфекции гриппа.

Многочисленные исследования подтвердили его эффективность в борьбе с РНК-содержащими вирусами, такими как вирус Эбола, и другими вирусами, такими как респираторно-синцитиальный вирус и риновирус. В ходе исследований in vitro с использованием культуры клеток Vero E6 полумаксимальная эффективная концентрация (EC50) фавипиравира составила 61,88 мкмоль/л против SARS-CoV-2. Таким образом, выявлен большой потенциал фавипиравира при применении в лечении лиц, инфицированных коронавирусом.


ОБОСНОВАНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Число исследований по изучению эффективности и безопасности применения фавипиравира у пациентов с коронавирусной инфекцией ограничено. В связи с этим были проведены метаанализ и систематический обзор.


ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Настоящее исследование включало систематический обзор применения фавипиравира у лиц, инфицированных коронавирусом, чтобы получить эмпирические доказательства эффективности препарата.

Методология

Поиск литературы

Два исследователя выполняли поиск соответствующих исследований в базах данных Кокрейновской библиотеки, MedRxiv и PubMed с использованием ключевых слов «коронавирус нового типа», ИЛИ «новая коронавирусная инфекция», ИЛИ «возникающая коронавирусная инфекция», ИЛИ «2019-nCoV», ИЛИ «COVID-19», ИЛИ «SARS-CoV-2» И «фавипиравир», ИЛИ «авиган», ИЛИ «T-705» за период с даты создания до 12 сентября 2020 г.

Списки литературы всех включенных исследований, обзоров и регистров клинических исследований изучали для выявления продолжающихся клинических исследований эффективности или безопасности фавипиравира у пациентов с коронавирусной инфекцией. С помощью поисковой системы Google Scholar исследователи также провели анализ списков литературы исследований, удовлетворявших критериям отбора, и выполнили ручной поиск для подтверждения включения всех соответствующих исследований.


Критерии включения

В настоящий систематический обзор включены исследования, отвечающие следующим критериям отбора.

  • Дизайн и язык исследований: обсервационные исследования, рандомизированные клинические исследования (РКИ) и серии случаев с включением более 10 участников, представленные на английском языке.
  • Популяция: пациенты, зараженные коронавирусной инфекцией (подтвержденной результатами лабораторных исследований), которые были госпитализированы либо получали лечение в амбулаторных условиях.
  • Вмешательство: введение фавипиравира.
  • Сравнение видов вмешательства: ремдесивир, плацебо, лопинавир/ритонавир, стандартная медицинская помощь (СМП),

другие доступные противовирусные препараты, гидроксихлорохин, фавипиравир в разных дозах, комбинированная терапия с фавипиравиром либо без препарата сравнения.

  • Основная конечная точка: элиминация вируса и клиническое улучшение, в том числе улучшение результатов компьютерной томографии грудной клетки.
  • Дополнительная конечная точка: любая переменная исхода.


Критерии исключения

Исследования исключали в следующих случаях:

  • менее 10 участников в серии случаев;
  • отсутствие данных о переменных исхода;
  • неполные либо недостаточные данные исследования.


Отбор исследований и извлечение данных

Извлечением данных занимались двое исследователей. Хранение статей, отобранных в результате поиска, осуществляли в программе менеджмента цитирования. После удаления избыточных статей была проведена оценка названий, аннотаций, а затем и полнотекстовых статей. Были извлечены следующие данные: центр проведения и дизайн исследования, критерии включения/исключения каждого исследования и период наблюдения.

Сведения об исходах вносили в заранее разработанные формы сбора данных. Верификацию точности данных проводили с помощью оценки форм сбора данных у каждого исследователя. Любые расхождения исследователи разрешали в ходе обсуждения.


Данные и статистический анализ

Для оценки отношений шансов (ОШ) или доли участников (%), достигших основной конечной точки, при 95 % доверительном интервале (ДИ) использовали модель со случайными эффектами (общий метод обратной дисперсии). Для определения доли (%) вариабельности исходов у пациентов, инфицированных SARS-CoV-2, стандартную ошибку рассчитывали по методу Агрести–Коулла.

Гетерогенность в исходных исследованиях оценивали с использованием критерия I2. Оценку систематической ошибки публикации провели с использованием воронкообразной диаграммы. Уровни значимости во всех анализах были двусторонними, а p-значение < 0,05 — статистически значимым. Все статистические испытания проводили с использованием программного обеспечения Review Manager.

 

Оценка риска систематических ошибок и оценка качества

Риск систематических ошибок (низкий, средний или высокий риск) при оценке общего эффекта противовирусного препарата на клинические улучшения и элиминацию вируса определяли с помощью инструмента оценки риска систематических ошибок Кокрейна.

Два исследователя независимо друг от друга провели оценку риска систематических ошибок с последующим обсуждением и разрешением разногласий. Достоверность доказательств того, что противовирусный препарат фавипиравир способствовал клиническому улучшению и сокращал время элиминации вируса проверяли с использованием системы оценки, разработки и экспертизы рекомендаций (GRADE).


Конечные точки исследования

  • Основная конечная точка включала оценку элиминации вируса и частоты клинического улучшения.

Результаты