В патофизиологии мигрени важную роль играет пептид, кодируемый геном кальцитонина (CGRP). Безопасными и эффективными для предупреждения мигрени являются моноклональные антитела, нацеленные на лиганд CGRP или его рецептор. Однако многообещающие преимущества их приема еще до конца не изучены. Польза от терапии, определяемая скоростью терапевтического ответа, измеряется как конечная точка снижения числа эпизодов головной боли (например, сокращения числа эпизодов мигрени или головной боли средней или тяжелой степени) по сравнению с исходным уровнем.

Терапевтическое действие варьируется в зависимости от состояния пациента, ответившего на лечение. Это может недостаточно точно отражать преимущества лечения у пациентов, ответивших на лечение. Хотя оптимальная частота положительного ответа на лечение мигрени не установлена, снижение частоты ответа ≥ 50 % по сравнению с исходным уровнем часто используется в качестве важного порогового значения при оценке пациентов с эпизодической мигренью.

Другие показатели ответа (например, ≥ 75 % и 100 %) также могут быть использованы для количественной оценки даже более существенных преимуществ терапии. Из-за тяжести заболевания и симптомов у пациентов, страдающих хронической мигренью, более низкое пороговое значение ответа ≥ 30 % может быть статистически значимым. Фреманезумаб (полностью гуманизированное моноклональное антитело) обладает избирательной направленностью на CGRP. Данный препарат зарегистрирован в Европейском Союзе, США и многих других странах в качестве лекарственного средства для профилактики мигрени у взрослых.

В предыдущих плацебо-контролируемых рандомизированных клинических испытаниях была установлена эффективность фреманезумаба в качестве профилактического средства как при эпизодической, так и при хронической мигрени с перспективным профилем безопасности и переносимости. Кроме того, результаты рандомизированных исследований HALO CM и HALO EM свидетельствуют о статистически значимом сокращении среднего числа эпизодов мигрени в месяц у пациентов, получавших фреманезумаб один раз в 3 месяца или один раз в месяц, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо.

Терапевтическое действие было хуже у пациентов без ответа на терапию по сравнению с ответившими на лечение пациентами. Степень улучшения состояния пациентов с ответом на лечение по сравнению с теми, у кого ответ на лечение отсутствовал, может представлять определенный интерес для медицинских работников и лиц, страдающих мигренью, поскольку пациенты, ответившие на лечение, продолжат терапию и получат преимущества от профилактического приема препарата.

ОБОСНОВАНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

На настоящий момент имеется недостаточно данных клинических исследований, свидетельствующих об улучшениях, достигнутых пациентами, ответившими на лечение. Таким образом, цель настоящего исследования состояла в изучении преимуществ лечения фреманезумабом у пациентов, страдающих мигренью.

ЦЕЛЬ

Был проведен ретроспективный анализ, направленный на изучение терапевтических преимуществ применения фреманезумаба у пациентов с мигренью, которые ответили на терапию в ходе рандомизированных исследований III фазы HALO EM и HALO CM продолжительностью 12 недель.

Конечные точки исследования

Конечные точки включали сокращение (1) числа эпизодов мигрени в месяц, (2) числа эпизодов головной боли, по крайней мере, средней степени тяжести, (3) приема лекарственных препаратов от острой головной боли, (4) снижение показателей нетрудоспособности, связанной с головной болью, и (5) изменение показателей общего качества жизни, связанного с состоянием здоровья. 

Конечные точки

Исходный уровень: статистически значимых различий между группами не выявлено.

Конечные точки исследования

• В целом 857 пациентов из исследования HALO были признаны ответившими на лечение (с эпизодической мигренью: 429 (73,8 %); с хронической мигренью: 428 (56,7 %)).
• Сокращение среднего числа эпизодов мигрени в месяц было более выраженным у ответивших на лечение пациентов с эпизодической мигренью (в группе терапии 1 р/3 мес — 5,4 дня, в группе терапии 1 р/мес — 5,5 дня) и с хронической мигренью (в группе терапии 1 р/3 мес — 8,7 дня, в группе терапии 1 р/мес — 9,1 дня) по сравнению с общей выборкой пациентов.
• У пациентов, достигших сокращения среднего числа эпизодов мигрени в месяц ≥ 50 %, степень сокращения была выше у ответивших на лечение пациентов (у пациентов с эпизодической мигренью: в группе терапии 1 р/3 мес — 59,8 %, в группе терапии 1 р/мес — 63,7 %; у пациентов с хронической мигренью: в группе терапии 1 р/3 мес — 52,8 %, в группе терапии 1р/мес — 59,0 %) по сравнению с общей выборкой пациентов.
• По сравнению с общей выборкой у пациентов с эпизодической и хронической мигренью, ответивших на лечение, отмечали более выраженное сокращение среднего числа эпизодов приема лекарственных препаратов от острой головной боли, более выраженное снижение показателей нетрудоспособности, связанной с головной болью, а также улучшение качества жизни в целом. 

Рисунок 2. Изменение среднего числа эпизодов мигрени в месяц у участников с (а) эпизодической мигренью и (b) хронической мигренью по сравнению с исходным уровнем СОШ — стандартная ошибка

Применение фреманезумаба оказывает выраженное влияние на сокращение числа эпизодов мигрени, нетрудоспособности, связанной с головной болью, а также на улучшение качества жизни, обусловленного состоянием здоровья, у значительной доли ответивших на лечение пациентов, страдающих эпизодической и хронической мигренью. При использовании специфичных для данного исследования пороговых значений сокращения числа дней с мигренью на ≥ 2 в месяц для пациентов с эпизодической мигренью (в группе терапии 1 р/3 мес — 73,5 %, в группе терапии 1 р/мес — 74,1 %) и на ≥ 4 в месяц в среднем для пациентов с хронической мигренью (в группе терапии 1 р/3 мес — 58,0 %, в группе терапии 1 р/мес — 55,4 %) доля пациентов, ответивших на терапию фреманезумабом, была статистически значимой.

Сокращение среднего числа дней с мигренью на ≥ 4 в месяц соответствует уровню ответа ≥ 30 %, что является клинически значимым для пациентов с хронической мигренью. Хотя сокращение среднего числа дней с приступами мигрени на ≥ 2 в месяц (≥ 25 %) у пациентов с эпизодической мигренью ниже по сравнению с общепринятым пороговым значением клинически значимого улучшения (≥ 50 %), данное пороговое значение направлено на охват более широкого диапазона пациентов с эпизодической мигренью, включенных в исследование, при этом у некоторых из них среднее число дней с приступами мигрени в месяц может быть < 4 в месяц.

Использование более высокого порогового значения для определения пациентов, ответивших на лечение, дополнительно повысило бы показатель эффективности лечения при оценке конечных точек исследования. Однако более низкое пороговое значение позволяет сравнить эффективность лечения у пациентов с незначительным ответом или без него и у пациентов со значительным улучшением. Значительные различия между результатами эффективности в подгруппах, разделенных по данному пороговому значению в 25 %, указывают на то, что необходимо определить разумное пороговое значение, чтобы различать ответивших и не ответивших на лечение пациентов. Было установлено, что у пациентов, ответивших на терапию фреманезумабом, показатели улучшения по всем конечным точкам выше по сравнению с общей выборкой исследования.

Сокращение среднего числа эпизодов мигрени в месяц у ответивших на лечение пациентов с эпизодической мигренью (снижение на 59–60 %) и у пациентов с хронической мигренью (54–57 %) было статистически значимым по сравнению с общей выборкой исследования (37–42 % и 30–32 % соответственно). Частота ответа (сокращение среднего числа эпизодов мигрени в месяц на ≥ 50 % и ≥ 75 %) также была выше у пациентов, ответивших на лечение, по сравнению с общей выборкой. У ответивших на лечение пациентов с эпизодической и хронической мигренью наблюдалось более выраженное сокращение среднего числа эпизодов приема лекарственных средств от острой головной боли в месяц.

Снижение показателей нетрудоспособности, связанной с головной болью (шкала оценки инвалидизации при мигрени (MIDAS), опросник по оценке влияния головной боли из 6 пунктов (HIT-6) и опросник по оценке качества жизни, связанного со здоровьем (опросник по оценке качества жизни при мигрени из 14 пунктов (MSQoL)), также было более выраженным у ответивших на лечение пациентов с эпизодической и хронической мигренью по сравнению с общей выборкой пациентов. При лечении и долгосрочном ведении пациентов с мигренью необходимо учитывать чрезмерное использование лекарственных препаратов от острой головной боли. У пациентов с хронической мигренью чрезмерное употребление лекарственных препаратов неотложной терапии связано с более высоким риском развития головной боли, вызванной злоупотреблением лекарственных препаратов, которая также связана с худшим прогнозом, развитием сопутствующих заболеваний, более высокой степенью нетрудоспособности и более низким КЖ у пациентов с хронической мигренью.

В соответствии с критериями Международной классификации головных болей, головная боль, вызванная злоупотреблением лекарственных препаратов, развивается в результате регулярного злоупотребления лекарственными препаратами от острой или симптоматической головной боли в течение более трех месяцев и ≥ 10 дней в месяц в случае приема опиоидов, производных спорыньи, триптанов или комбинированных анальгетиков, или ≥ 15 дней в месяц в случае приема парацетамола, неопиоидных анальгетиков или нестероидных противовоспалительных средств.

В данном исследовании среднее количество дней в месяц, в течение которых ответившие на лечение пациенты с эпизодической мигренью принимали лекарственный препарат от острой головной боли, составляло 7,9 дня на исходном уровне и 3,7 дня после 12 недель терапии фреманезумабом (снижение на 52,9–53,7 %). У ответивших на лечение пациентов с хронической мигренью оно составляло от 13,0 до 13,3 дня на исходном уровне и 6,6 дня после 12 недель лечения фреманезумабом (снижение на 49,3–50,4 %). Это указывает на то, что пациенты с эпизодической или хронической мигренью, ответившие на терапию фреманезумабом, реже используют лекарственные препараты от острой головной боли. Данное явление может привести к разрешению головной боли, вызванной злоупотреблением лекарственными средствами, или снизить вероятность развития такой головной боли.

Положительные показатели таких пациент-ориентированных конечных точек, как нетрудоспособность, связанная с головной болью, и качество жизни, связанное со здоровьем, свидетельствуют о значительных улучшениях у пациентов, получавших фреманезумаб. По сравнению с пациентами с эпизодической и хронической мигренью, не ответившими на терапию, снижение показателей нетрудоспособности, связанной с головной болью, у ответивших на лечение пациентов было более выраженным.

Улучшение показателей HIT-6, отмеченное у ответивших на лечение пациентов с хронической мигренью (снижение на 8,3 и 9,7 балла в группах фреманезумаба 1 р/3 мес и 1 р/мес соответственно), было значительно выше, чем минимальная клинически значимая разница (МКЗР) в баллах HIT-6 у пациентов, страдающих от хронической ежедневной головной боли (2,3 балла). По сравнению с пациентами, не ответившими на терапию, в группах пациентов с ответом на терапию 1 р/мес и 1 р/3 мес снижение было более выраженным и превысило МКЗР в отношении оценок по опроснику HIT-6.

Согласно результатам анализа, показатели данной конечной точки свидетельствуют о достижении статистически значимых преимуществ у пациентов с хронической мигренью, ответивших на лечение, по сравнению с пациентами без ответа на терапию. Для ответивших на лечение пациентов с хронической мигренью, получавших фреманезумаб 1 р/3 мес, наблюдался сдвиг в баллах HIT-6 с 4-й степени (значительное влияние — 60–78 баллов по HIT-6) до 3-й степени (выраженное влияние — 56–59 баллов по HIT-6). С другой стороны, у пациентов, получавших фреманезумаб 1 р/мес, через 12 недель лечения наблюдался сдвиг с 4‑й степени на 2-ю (умеренное влияние: 50–55 баллов по HIT-6).

После терапии фреманезумабом у пациентов с эпизодической мигренью, ответивших на лечение, отмечали статистически значимое улучшение показателей MIDAS (снижение на 72 %) со сдвигом от исходных показателей, отражающих тяжелую степень нетрудоспособность (MIDAS ≥ 21 балл), до показателей, указывающих только на нетрудоспособность легкой степени по окончанию терапии (MIDAS ~10 баллов). Согласно консенсусному заключению Американской ассоциации по лечению головной боли, доказательство терапевтических преимуществ моноклональных антител к CGRP включает в себя статистически значимое улучшение валидированных, специфичных для мигрени показателей оценки конечных точек, о которых сообщали пациенты, например снижение на 30 % баллов по шкале MIDAS для пациентов с исходной оценкой выше 20 баллов или снижение по крайней мере на пять баллов по опроснику HIT-6, при получении обоих результатов текущей оценки от пациентов, ответивших на терапию фреманезумабом.

У ответивших на лечение пациентов с хронической и эпизодической мигренью также наблюдались более выраженные улучшения во всех трех разделах опросника MSQoL по сравнению с теми, кто не отреагировал на терапию. Это указывает на то, что у пациентов, ответивших на терапию фреманезумабом, снизились показатели нетрудоспособности и улучшилось качество жизни. Полученные результаты могут помочь врачам удовлетворить ожидания пациентов при использовании фреманезумаба для профилактической терапии мигрени.

У пациентов, ответивших на лечение фреманезумабом, отмечают более выраженное сокращение числа эпизодов головной боли как минимум средней степени тяжести и числа эпизодов мигрени, общее улучшение качества жизни, связанного со здоровьем, снижение показателей нетрудоспособности, а также сокращение применения лекарственных препаратов от острой головной боли. Установлено, что при использовании более старых препаратов для профилактики мигрени приверженность пациента (способность пациента продолжать терапию в течение длительного периода времени) была ниже. Низкая эффективность, позднее начало действия и длительные периоды титрования приводят к низкой приверженности терапии различными лекарственными препаратами от мигрени.

С другой стороны, у пациентов, ответивших на терапию фреманезумабом, наблюдается раннее и устойчивое снижение частоты эпизодов мигрени, что может создать у пациентов мотивацию продолжать терапию. Приверженность лечению также можно повысить выбором дозировки, когда препарат нужно будет принимать один раз в месяц или 3 месяца, по сравнению с приемом один или несколько раз в день, что, как известно, ухудшает приверженность у пациентов с мигренью.