Элдекальцитол (ELD) является новым активным аналогом витамина D3, содержащим гидроксипропилокси-группу в положении 2β 1α- 25-дигидроксивитамина D3. Он способствует существенному увеличению минеральной плотности кости (МПКТ) поясничных позвонков и проксимального отдела бедренной кости, а также снижению уровня маркеров резорбции костной ткани и частоты вертебральных и невертебральных переломов (запястья) по сравнению с применением альфакальцидола (ALF). Результаты предшествующего исследования свидетельствуют о том, что ELD ингибирует процесс резорбции, однако механизмы, обеспечивающие данный эффект, отличаются от механизмов действия других антирезорбтивных препаратов, таких как ралоксифен (RLX) и бисфосфонаты (BP). На основании указанных результатов ELD был зарегистрирован в Японии для лечения остеопороза.

Терапия первой линии остеопороза, как правило, включает RLX и BP; однако у женщин, страдающих остеопорозом, содержание витамина D в сыворотке крови влияет на увеличение МПКТ поясничных позвонков. Участники большинства клинических исследований по изучению эффектов антирезорбтивных препаратов получали пищевые добавки, содержащие кальций и витамин D, поскольку дефицит витамина D довольно часто встречается у людей пожилого возраста, особенно у страдающих остеопорозом.

Обоснование исследования

Ингибирование резорбции костной ткани антирезорбтивными препаратами в сочетании с ELD требует клинической оценки. Учитывая неудовлетворенную медицинскую потребность, описанную выше, было проведено настоящее исследование.

Цель

Цель исследования заключалась в ретроспективном анализе гипотезы, предполагающей, что терапия ралоксифеном (RLX) или бисфосфонатами (BP) в сочетании с элдекальцитолом (ELD) чрезмерно снижает уровень маркера костной резорбции в первые 6 месяцев терапии у женщин в периоде постменопаузы в условиях реальной клинической практики.

Примечание. Критерии первичного остеопороза, утвержденные в Японии, включают низкую МПКТ (T-критерий < - 2,5) или наличие остеопоротических переломов. У всех пациентов причины вторичного остеопороза отсутствовали; больные никогда ранее не получали лечения глюкокортикоидами или препаратами, влияющими на костный метаболизм, кроме того, у них не было переломов в течение 6 месяцев до начала терапии или новых переломов, возникших в период лечения. Уровень кальция, фосфора и щелочной фосфатазы соответствовал нормальному диапазону у всех пациентов.

Результаты исследования

Маркер метаболизма костной ткани. Уровень маркера резорбции костной ткани (тартрат-резистентной кислой фосфатазы (TRACP-5b)) в сыворотке крови измеряли в начале терапии RLX или BP в сочетании с ELD, а также в течение следующих 6 месяцев.

Время регистрации данных

• Эффективность: исходно и через 6 месяцев.

•  Исходно: статистически значимые различия между группами по возрасту или исходному уровню маркера TRACP-5b отсутствовали.

Исходы

• Группа не получавших лечения: относительное (%) изменение среднего значения, а также медианы концентрации TRACP-5b в обеих группах, получавших RLX + ELD или BP + ELD, статистически значимо уменьшилось в течение первых 6 месяцев терапии на 34,8 и 54,1 % соответственно, а также 39,7 % и 61,0 % (p = 0,002) соответственно, что согласуется с утверждением о более мощном действии BP по сравнению с RLX. В группах, получавших RLX + ELD или BP + ELD, доли пациентов, у которых концентрация TRACP-5b снизилась на величину, превышающую минимальное значимое изменение (МЗИ), статистически значимо не отличались (77,8 % по сравнению с 94,2 %, p = 0,067). Значения концентрации TRACP-5b снизились ниже референтного значения (< 120 мЕ/дл) у 9 (17,3 %) из 52 пациентов в группе, получавшей BP + ELD; в группе, получавшей RLX + ELD, данный эффект не наблюдался (p = 0,057). Из этих 9 пациентов концентрация TRACP-5b составила 100–120 мЕ/дл у четырех участников, 80–100 мЕ/дл у 4 участников и 79 мЕ/дл у одного участника.
• Группа перешедших на терапию витамином D: относительное (%) изменение среднего значения и медианы концентрации TRACP-5b статистически значимо уменьшилось в обеих группах в течение первых 6 месяцев терапии. Относительные (%) изменения среднего значения и медианы концентрации в группах, получавших RLX + ELD или BP + ELD, составили -21,1 и -13,0 % соответственно, а также -24,5 и -21,9 % соответственно при отсутствии статистически значимого различия между группами (p = 0,532). В группах, получавшей RLX + ELD или BP + ELD, доля пациентов, у которых концентрация TRACP-5b снизилась на величину, превышающую минимальное значимое изменение, составила 70,5 % и 60,5 % (p = 0,137). У пяти (3,6 %) из 139 и трех (3,9 %) из 76 пациентов в группах, получавших RLX + ELD или BP + ELD соответственно, значения TRACP-5b уменьшились ниже референтного диапазона (p = 0,897). При стратификации исходные показатели значимо отличались в верхнем, среднем и нижнем тертилях группы, получавшей RLX + ELD (-30,3, -21,1 и -11,6 % соответственно; p < 0,001 для данной тенденции). Наблюдалась статистически значимое различие между верхним и нижним тертилями (p < 0,001). Та же тенденция отмечалась и в группе, получавшей ELD + BP (-30,4, -15,7 и 7,7 % соответственно; p < 0,001 для данной тенденции); верхний и нижний тертили статистически значимо различались (p < 0,001).

ELD является более эффективным средством профилактики остеопоротических переломов, чем ALF, и способствует значимому снижению концентрации маркеров резорбции костной ткани у пациентов с остеопорозом. В ходе настоящего исследования было установлено, что применение RLX или BP в сочетании с ELD способствует выраженному уменьшению концентрации маркера резорбции костной ткани TRACP-5b в группе пациентов, ранее не получавших лечения. ELD снижает концентрацию маркеров костной резорбции посредством иного механизма, чем у RLX и BP (4), однако в группе пациентов, ранее не получавших лечения, RLX или BP, применяемые в сочетании с ELD, не вызывали выраженного снижения концентрации маркеров костной резорбции в течение первых 6 месяцев терапии.

Насколько нам известно, это первое клиническое сравнение женщин с постменопаузальным остеопорозом, которые сменили терапию RLX или BP в сочетании с ALF на терапию RLX или BP в сочетании с ELD. Причины, по которым замена ALF на ELD способствовала дальнейшему значимому снижению концентрации TRACP-5b, остались неясными. Однако данные предыдущего исследования свидетельствуют о том, что ингибирующий эффект ELD на резорбцию костной ткани in vivo реализуется за счет подавления экспрессии активатора рецептора лиганда NF-κB (RANKL) в остеобластах. Согласно результатам другого исследования, ELD снижает количество и активность остеокластов за счет уменьшения числа преостеобластов, которые взаимодействуют с предшественниками остеокластов. Концентрация TRACP-5b определенно снизилась в гораздо большей степени в верхнем тертиле, чем в нижнем, указывая на то, что ELD может дополнительно, но не чрезмерно, снижать концентрацию маркеров костной резорбции, даже у пациентов, которые ранее получали ALF в сочетании с RLX или BP.