Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) назвала мигрень второй по значимости причиной нарушения нормальной жизнедеятельности в мире. Мигрень является одним из наиболее распространенных неврологических заболеваний. В настоящее время при острых приступах мигрени в качестве терапии первой линии применяют триптаны, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), ласмидитан и гепанты (римегепант и уброгепант). Медикаментозная терапия при острых приступах мигрени может быть противопоказана лицам с цереброваскулярными и (или) сердечно-сосудистыми заболеваниями. Она также может приводить к развитию серьезных побочных эффектов и быть неэффективной в отношении купирования боли. Таким образом, приблизительно у 40 % лиц с эпизодической мигренью имеется неудовлетворенная потребность в лечении. Другой проблемой является чрезмерное применение препаратов для лечения острых приступов мигрени.

Регулярное применение таких препаратов может привести к повышению риска развития абузусной головной боли (АГБ), хронизации мигрени и возникновения побочных эффектов. Результаты исследований указывают, что большинство лиц с мигренью прибегают к немедикаментозным методам лечения этого заболевания. вСТН представляет собой неинвазивный, немедикаментозный вариант лечения мигрени при нежелании пациентов применять лекарственные препараты, противопоказаниях или непереносимости других вариантов лечения острых приступов мигрени, а также при неэффективности медикаментозной терапии при острых приступах мигрени.

Существует несколько гипотез в отношении механизма действия вСТН при мигрени. Известно, что ключевую роль в развитии мигрени играет тригемино-васкулярная система. Первая ветвь тройничного нерва включает волокна ветви надглазничного нерва, которая напрямую активируется при применении вСТН. Согласно результатам исследований методом позитронно-эмиссионной томографии с фтордезоксиглюкозой (ПЭТ-ФДГ) вСТН может изменять регуляцию боли в некоторых областях головного мозга.

Результаты многочисленных исследований, в том числе исследования применения внешней нейростимуляции тройничного нерва при острых приступах мигрени с контролем по имитации процедуры (ACME), указывают на эффективность и безопасность применения вСТН в лечении острых приступов мигрени. В исследовании ACME применение вСТН осуществляли в условиях стационара, при этом размер выборки был небольшим, а мигрень у пациентов до проведения вмешательства длилась в течение четырех часов. Результаты исследования ACME указывают на необходимость более длительного воздействия для более эффективного снижения интенсивности мигрени.

ОБОСНОВАНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Сравнительные клинически исследования по изучению исходов в реальной практике при проведении процедуры во внебольничных условиях ранее не проводились. Поэтому было проведено это рандомизированное исследование (исследование применения вСТН в лечении острых приступов мигрени (TEAM)).

ЦЕЛЬ

В двойном слепом многоцентровом проспективном исследовании III фазы с контролем по имитации процедуры проводили оценку безопасности и эффективности терапии методом вСТН применяемой самостоятельно пациентами продолжительностью 2 часа (два следующих друг за другом 1-часовых сеанса) при приступах мигрени вне зависимости от наличия ауры во внебольничных условиях.

Конечные точки исследования

Основными установленными конечными точками была частота отсутствия боли через 2 часа и частота купирования наиболее беспокоящих симптомов (НБС), связанных с мигренью, через 2 часа после начала лечения методом вСТН при подтвержденном приступе мигрени.

Дополнительными конечными точками были:

a) Частота применения препаратов резервной терапии в течение 2–24 часов после начала процедуры лечения методом вСТН.

b) Частота снижения интенсивности мигренозной головной боли средней или тяжелой степени до легкой степени тяжести или ее полного отсутствия через 2 часа.

c) Частота стойкого снижения интенсивности боли через 24 часа, то есть наличие боли легкой степени тяжести или ее отсутствие через 2 часа и 24 часа после начала лечения методом вСТН без применения противомигренозных препаратов в течение этих 24 часов.

d) Частота стойкого отсутствия головной боли, то есть отсутствие головной боли через 2 часа и через 24 часа без применения противомигренозных препаратов.

e) Разрешение любого симптома, связанного с мигренью, через 2 часа после начала лечения методом вСТН.

Конечные точки

Исходный уровень: статистически значимых различий между группами на исходном уровне не выявлено.

Конечные точки исследования

• Результаты PP-анализа свидетельствуют об отсутствии боли через 2 часа у 27,5 % пациентов из группы применения активной процедуры и у 19 % пациентов из группы имитации процедуры. Результаты анализа данных ITT-анализа указывают, что, по сравнению с группой имитации процедуры (18,3 %), среди пациентов, применявших активную процедуру (25,5 %), отсутствие боли через 2 часа наблюдалось на 7,2 % чаще (см. рис. 2).
• В группе применения активной процедуры (56,4 %) частота разрешения наиболее беспокоящего симптома, связанного с мигренью, была на 14,1 % выше.
• Что касается дополнительных конечных точек, частота стойкого отсутствия боли и снижения интенсивности боли через 24 часа в группе применения активной процедуры (22,8 % и 45,9 %) была на 7,0 % и 11,5 % выше, чем в группе имитации процедуры (15,8 % и 34,4 %).
• Частота снижения интенсивности боли и отсутствия всех связанных с мигренью симптомов через 2 часа была на 14,3 % и 8,4 % соответственно выше в группе применения активной процедуры (69,5 % и 42,5 %) по сравнению с группой имитации процедуры (55,2 % и 34,1 %).

В проспективном многоцентровом исследовании TEAM были получены первые доказательства на уровне III фазы исследований, свидетельствующие о безопасности и эффективности применяемой самостоятельно пациентами 2-часовой терапии методом вСТН при мигрени вне зависимости от наличия ауры во внебольничных условиях. В предыдущих исследованиях применения вСТН в лечении острых приступов мигрени было установлено, что увеличение продолжительности процедуры может обеспечить более эффективное купирование боли и длительное отсутствие симптомов мигрени.

По сравнению с имитацией процедуры, при проведении 2-часовой процедуры лечения методом вСТН при остром приступе мигрени было выявлено статистически значимое повышение частоты отсутствия связанной с мигренью боли через 2 часа и наиболее беспокоящих симптомов при мигрени. По сравнению с имитацией процедуры, проведение 2-часовой процедуры лечения методом вСТН для купирования приступа мигрени обеспечивало стойкое снижение интенсивности боли через 24 часа, стойкое отсутствие боли и разрешение всех связанных с мигренью симптомов, при более высокой частоте снижения интенсивности боли через 2 часа.

Эти результаты позволили подтвердить выдвинутые ранее предположения о том, что продолжительность вСТН играет важную роль в достижении оптимальных результатов лечения боли. В исследовании TEAM частота отсутствия боли через 2 часа после лечения методом вСТН была ниже, чем частота, установленная в рамках открытого контролируемого исследования Рочестерского университета без имитации процедуры (25,5 % и 35,6 % соответственно). Результаты исследования TEAM и ранее проведенного открытого исследования были сопоставимы по следующим показателям: частота разрешения НБС мигрени (56,4 % и 60,4 % соответственно), частота стойкого отсутствия боли через 24 часа (23,2 % и 25 %), частота стойкого снижения интенсивности боли через 2 часа (69,5 % и 70,8 %) и частота отсутствия всех связанных с мигренью симптомов (42,5 % и 48,8 %).

Результаты исследования свидетельствуют об эффективности 2-часовой вСТН при острых приступах мигрени вне зависимости от наличия ауры. Частота применения препаратов для купирования острого приступа мигрени через 2 и 24 часа в группах применения активной процедуры и имитации процедуры статистически значимо не различалась. Эти данные согласуются с результатами исследования ACME. Несмотря на то, что имеющиеся данные указывают на безопасность и эффективность применения неинвазивной процедуры лечения методом вСТН в качестве альтернативы препаратам для купирования острого приступа мигрени, указанные согласующиеся данные разных исследований могут свидетельствовать о предпочтительном применении вСТН в качестве дополнительной или вспомогательной терапии во внебольничных условиях.

Для получения полного представления о практическом эффекте вСТН в рамках ступенчатого подхода к терапии острых приступов мигрени необходимы дополнительные исследования. Несмотря на то, что в группах применения активной процедуры и имитации процедуры частота импульсов при стимуляции в этом исследовании различалась, на данный момент остается неясным, насколько имитация стимуляции в соответствующей группе могла способствовать достижению частичного терапевтического эффекта по сравнению с истинным эффектом плацебо. В более ранних исследованиях вСТН использовали параметры стимуляции, сопоставимые с параметрами в группе имитации процедуры, при этом была установлена эффективность такой стимуляции. В будущем рандомизированном продольном исследовании с самоконтролем, в рамках которого можно будет провести лечение нескольких приступов мигрени в течение 3–4 месяцев, необходимо установить, насколько стабильным будет результат применения вСТН в лечении острых приступов мигрени.

В обеих группах в случаях приступа мигрени с аурой ответ на лечение методом вСТН был более выраженным. Существенных различий между группами применения активной процедуры и имитации процедуры в отношении частоты ответа на лечение выявлено не было. Что обусловило такие результаты, остается неясным. У пациентов с мигренозной аурой могут присутствовать ранние предупреждающие симптомы, указывающие на начало приступа мигрени, что позволяет быстрее его выявить и начать лечение. Результаты исследований применения лекарственных препаратов в лечении острого приступа мигрени указывают на наличие связи между ранним выявлением приступа и эффективностью его купирования.

Данные о длительности периода от начала приступа мигрени до начала лечения методом вСТН в исследовании TEAM не собирали. Для определения эффективности раннего и более позднего применения вСТН при приступе мигрени необходимы дополнительные исследования. Развития значимых нежелательных явлений отмечено не было. Все связанные и не связанные с использованием устройства побочные эффекты были незначительными и полностью исчезали без каких-либо вмешательств после окончания лечения. Наиболее частыми нежелательными явлениями, как и в предыдущих исследованиях, были дискомфорт и парестезия в области лба.

По сравнению с группой имитации процедуры, в группе применения активной процедуры число пациентов, сообщивших о развитии нежелательных явлений, связанных с использованием устройства, было выше. Хотя это нежелательное явление было отмечено у небольшой доли пациентов (3,9 %), полученные данные могут указывать на то, что проведение 2-часовой терапии методом вСТН может быть связано с более частым развитием парестезии в области лба. Эффективность применения вСТН с точки зрения снижения выраженности симптомов мигрени зависит от переносимости процедуры пациентом и возникновения побочных эффектов. В ранее проведенном исследовании с участием 2313 пациентов, получавших лечение методом вСТН, было установлено, что у тех из них, кто был недоволен эффективностью лечения лекарственными препаратами, риск развития побочных эффектов был выше.

В этом исследовании лечение методом вСТН было досрочно прекращено по причине развития нежелательных явлений у 2 % участников, при этом нежелательные явления возникли почти у 9 % участников с субоптимальным соблюдением режима лечения. В исследовании TEAM десять участников не были допущены к рандомизации, поскольку не прошли тест на чувствительность к боли. Результаты многофакторного анализа указывают, что, по сравнению с пациентами, у которых не возникли нежелательные явления, те пациенты, у которых нежелательные явления присутствовали, в 1,33 раза чаще применяли препараты для купирования острого приступа мигрени в период между 2 и 24 часами после процедуры.

Эти результаты свидетельствуют о важности переносимости пациентами стимуляции с точки зрения соблюдения режима лечения и эффективности купирования мигрени и связанных с ней симптомов. Устройство для вСТН имеет функцию «стабилизации», которая в клинических условиях позволяет пациентам стабилизировать или поддерживать уровень интенсивности стимуляции в течение первых четырнадцати минут процедуры при сильной выраженности парестезии. Эта функция позволяет снизить возможную непереносимость стимуляции более высокой интенсивности, особенно в начале лечения.

Таким образом, для обеспечения максимального соблюдения режима лечения и его переносимости важно информировать пациентов о назначении и использовании этой функции. Опасения по поводу соблюдения пациентами режима лечения могут возникать и в связи с сомнительной целесообразностью продолжительность лечения (2 часа). По сравнению с 2-часовой процедурой, показатель соблюдения режима лечения был выше при 1-часовой процедуре.

Эти данные могут указывать на необходимость баланса между идеальной продолжительностью терапии методом нейромодуляции и желаемой степенью облегчения боли. В исследовании TEAM показатель соблюдения режима лечения и медиана продолжительности лечения были сопоставимы с показателями, полученными в более раннем открытом исследовании, что свидетельствует о практической применимости 2-часового лечения методом вСТН и возможности его назначения в качестве замены традиционному лечению в реальных условиях.