Терапией первой линии при ревматоидном артрите (РА) являются стандартные синтетические базисные противоревматические препараты (ссБПРП), например метотрексат (МТ). При недостаточном ответе на ссБПРП рекомендованы другие варианты лечения: биологические БПРП (бБПРП), например ингибиторы фактора некроза опухоли (иФНО) или синтетические низкомолекулярные БПРП направленного действия (сБПРПнд) в комбинации с ссБПРП. Раннее назначение ссБПРП, обычно МТ, оказалось перспективным с точки зрения достижения клинического ответа у некоторых пациентов с последующим изменением течения заболевания. Кроме того, по некоторым данным, цель лечения можно достичь посредством сопутствующего применения МТ в комбинации с бБПРП, например тофацитинибом.

Тофацитиниб — ингибитор янус-киназ для приема внутрь, используемый в терапии РА. Эффективность и безопасность тофацитиниба при приеме в дозе 5 и 10 мг 2 р/сут в качестве монотерапии или в комбинации с ссБПРП оценивали в клинических исследованиях фазы II и III и в долгосрочных дополнительных исследованиях. В программу клинических исследований тофацитиниба включали и пациентов, ранее не получавших МТ, и пациентов с недостаточным ответом на БПРП, в т. ч. ссБПРП (прежде всего МТ).

Исследование ORAL Scan было клиническим исследованием III фазы, в котором оценивали прием тофацитиниба в дозе 5/10 мг 2 р/сут по сравнению с плацебо на фоне применения МТ у пациентов с недостаточным ответом на МТ при РА. Наблюдалось снижение числа клинических проявлений заболевания, а также структурных изменений при приеме тофацитиниба в комбинации с МТ по сравнению с плацебо в комбинации с МТ в месяц 6.

Обоснование исследования

• Данные о влиянии применения метотрексата (в минимальной или максимальной дозе) в комбинации с бБПРП на клинические исходы отсутствуют

• Настоящее исследование представляет собой ретроспективный анализ данных ORAL для оценки эффективности применения тофацитиниба в комбинации с метотрексатом (в минимальной или максимальной дозе) при РА

Цель

Оценить положительный эффект тофацитиниба при введении в комбинации с различными дозами метотрексата.

Конечные точки исследования

• Анализ эффективности по методике Американской коллегии ревматологов (ACR 20/50/70), среднее значение изменения, рассчитанное методом наименьших квадратов (МНК) по сравнению с исходным показателем клинической активности заболевания (CDAI) и доля пациентов, достигших низкой активности заболевания (CDAI ≤ 10) и ремиссии (CDAI ≤ 2,8)

• Среднее значение изменения функционального статуса, рассчитанное методом наименьших квадратов, по сравнению с исходным уровнем по шкале оценки здоровья/инвалидизации (HAQ-DI), в т. ч. доля пациентов с HAQ-DI < 0,5

• Анализ среднего значения изменения прогрессирования по рентгенографическим признакам, рассчитанного методом наименьших квадратов, по сравнению с исходным уровнем, модифицированная шкала Шарпа — ван дер Хейде (mTSS)

Временные точки: на исходном уровне, через 3 и 6 месяцев.

Исходные характеристики: значимые различия демографических показателей и характеристик заболевания среди пациентов, получавших МТ в различных дозах, на исходном уровне отсутствовали.

Результаты исследования

• Клиническая эффективность: через 3 и 6 месяцев уровень ответа по ACR20/50/70 был выше для обеих доз тофацитиниба по сравнению с плацебо независимо от дозы МТ.

• Активность заболевания и функциональные исходы: через 3 месяца среднее изменение CDAI и HAQ-DI по сравнению с исходным уровнем было значимо выше для обеих доз тофацитиниба по сравнению с плацебо независимо от дозы МТ. Через 6 месяцев улучшение сохранялось. Применение тофацитиниба в обеих дозах показало улучшение DAS28–4(ESR) и снижение прогрессирования структурных изменений по сравнению с плацебо независимо от дозы МТ через 6 месяцев.

• Прогрессирование по рентгенографическим показателям: через 6 месяцев приема тофацитиниба в дозе 5 или 10 мг 2 р/сут не наблюдалась четкая взаимосвязь между прогрессированием по рентгенографическим показателям и дозой МТ. В целом при приеме тофацитиниба в дозах 5 и 10 мг 2 р/сут в комбинации с МТ наблюдалось менее выраженное прогрессирование по рентгенографическим показателям, чем при приеме плацебо в комбинации с МТ. Среди пациентов, получавших плацебо, в группах применения средних и высоких доз МТ наблюдалось менее выраженное прогрессирование по рентгенографическим признакам, чем в группе использования низких доз МТ.

Настоящее исследование подтверждает, что применение бБПРП одновременно с МТ может быть целесообразно при недостаточном ответе на МТ. Но остается неясным, существует ли минимальная доза МТ, которая в комбинации с бБПРП влияет на клинические результаты.

Предыдущее исследование применения адалимумаба в дозе 40 мг 1 раз в 2 нед в комбинации с МТ в различных дозах показало тенденцию к повышению эффективности при повышении доз МТ. Но, видимо, эффективность применения адалимумаба в комбинации с 10 или 20 мг МТ 1 р/нед эквивалентна. Аналогичные данные были получены в нидерландском реестре для мониторинга пациентов с ревматоидным артритом (DREAM).

В целом результаты исследования показывают, что действие тофацитиниба не зависит от сопутствующей дозы МТ и, возможно, для эффективности тофацитиниба не требуется одновременного применения высоких доз МТ.