Ревматоидный артрит (РА) - хроническое системное аутоиммунное заболевание, которое может вести к разрушению, деформации и нарушению функции пораженных суставов.

Умеренный и тяжелый РА часто лечат болезнь-модифицирующими антиревматическими препаратами (БМАРП), наиболее применяемым из которых является метотрексат (MTX). Пациентам с недостаточным ответом на стандартные БМАРП показаны биологические средства, которые действуют на сигнальные пути воспаления, такие как фактор некроза опухоли (ФНО), часто в комбинации с MTX, но по результатам их применения отмечается недостаточный ответ на лечение у 40-50% пациентов. ИЛ-6 играет ключевую роль в нескольких механизмах, важных для РА, и является привлекательной альтернативной мишенью для биологической терапии. Тоцилизумаб (TCZ), гуманизированное моноклональное антитело, мишенью для которого является рецептор ИЛ-6 (IL-6R), одобрен для лечения РА. Другим биологическим препаратом, разрабатывающимся в настоящее время, является OKZ, гуманизированные моноклональные антитела (МКА) (иммуноглобулин (Ig) G4), специфичные для цитокина ИЛ-6. У пациентов с РА, получающих MTX, однократное подкожное введение OKZ существенно снижало уровень свободного ИЛ-6 и С-реактивного белка (СРБ), который оставался сниженным в течение до 12 недель после завершения активного лечения.

Обоснование исследования

• У 40-50% пациентов, получавших анти-ФНО препараты, отмечался недостаточный ответ на такое лечение
• Таким образом, существует неудовлетворенная потребность в новых терапевтических подходах с применением альтернативных механизмов действия у этой популяции пациентов

Цели

Оценить эффективность и безопасность OKZ, гуманизированных анти-интерлейкин-6 моноклональных антител у пациентов с умеренным и тяжелым РА, у которых ранее отмечался недостаточный ответ на терапию анти-ФНО препаратами

ПРИМЕЧАНИЕ: Это двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование подбора дозы II фазы, состоящее из двойной слепой фазы и 12-недельного последующего наблюдения для оценки безопасности.

Результаты исследования

• Основные результаты: Изменение в сравнении с исходным уровнем в показателях индекса активности болезни для 28 суставов  (DAS28), СРБ на 12 неделе для суммарной 4-недельной дозы OKZ и плацебо
• Дополнительные результаты: Критерии ответа на лечение Американского колледжа ревматологии (ACR) ACR20/ACR 50/ ACR 70 на 12 неделе

Временные точки

Эффективность

• Основные результаты: Исходный уровень и 12 неделя
• Дополнительные результаты: Исходный уровень и 12 неделя

Побочные эффекты

• Нежелательные явления: Исходный уровень и 12 неделя

Результаты

Исходный уровень: На исходном уровне характеристики болезни были в целом сходными в группах лечения

Основные результаты:

 

• На 12 неделе большее улучшение по методу наименьших квадратов (НК) средней разницы с исходным уровнем в показателях DAS28 (CРБ) наблюдались для всех групп суммарных 4-недельных доз OKZ (60 мг, 120 мг, 240 мг) в сравнении с пациентами, получающими плацебо; (среднее изменение НК по сравнению с исходным уровнем: (-2,18) – (-2,68) для пациентов, получающих OKZ; -0.64 для пациентов, получающих плацебо
• Общая дозозависимая тенденция для суммарной 4-недельной дозы была статистически значимой (p<0,0001), как и сравнение групп каждой суммарной 4-недельной дозы с группой плацебо (p<0,0001 для каждого сравнения)

Рисунок 1: Среднее изменение по сравнению с исходным уровнем в DAS28 (CРБ) на 12 неделе у пациентов из групп суммарных 4-недельных доз​

Дополнительные результаты:

 

• На 12 неделе показатели ответа на лечение по критериям ACR20/ACR50 были выше во всех группах суммарной дозы OKZ в сравнении с PBO {58,7-73,8% в сравнении с 21,9% для ACR20, 35,7-42,1% в сравнении с 8,6% для ACR50 (p<0,05)}
• Только немногие пациенты достигли ответа на лечение по критериям ACR70 на 12 неделе, а общая дозозависимая тенденция не достигла статистической значимости. Номинально лучшие показатели ответа на лечение по критериям ACR70 были достигнуты во всех группах лечения OKZ в сравнении с плацебо.
• Распространенность нежелательных явлений была сходной во всех группах 4-недельных суммарных доз OKZ (76,9-84,4%) и плацебо (82,8%), ни один участник исследования не умер      

 

 

 

Рисунок 2: Ответ на лечение по критериям ACR20, ACR50 и ACR70 у пациентов групп 4-недельных суммарных доз OKZ

Исследование показывает, что OKZ эффективен в облегчении признаков и симптомов умеренного и тяжелого РА, лечение которых анти-ФНО препаратами оказалось неэффективным.

Результаты этого исследования, касающиеся безопасности, согласовались с профилем безопасности, ожидаемым от препаратов этого класса. Новых сигналов безопасности выявлено не было. Результаты вносят вклад в растущую доказательную базу применения альтернативных мишеней для лечения, таких как ИЛ-6 при РА, в частности, у пациентов, которые недостаточно отвечали на лечение анти-ФНО препаратами, и поддерживают дальнейшую разработку OKZ.