Сравнительные результаты применения агонистов рецепторов ГПП-1 для контроля гликемии и массы тела

Сравнительные результаты применения агонистов рецепторов ГПП-1 для контроля гликемии и массы тела.

Агонисты рецепторов ГПП-1 улучшают контроль гликемии при сахарном диабете 2 типа, при этом тирзепатид наиболее эффективен для снижения массы тела при ожирении. У пациентов с нормальной массой тела эффективны семаглутид и лираглутид, при этом лираглутид обладает более безопасным профилем за счет снижения риска гипогликемии.

Предпосылки к проведению исследования

Сахарный диабет 2 типа (СД2) является растущей глобальной проблемой здравоохранения. Заболевание обусловлено резистентностью тканей к инсулину и прогрессирующим нарушением функции β-клеток. Международная диабетологическая федерация прогнозирует, что к 2045 году СД2 будут страдать более 780 миллионов человек во всем мире, что подчеркивает острую необходимость в эффективных терапевтических стратегиях. Глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) — кишечный гормон, высвобождаемый после приема пищи, усиливает секрецию инсулина и поддерживает функцию β-клеток для обеспечения баланса глюкозы. Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (АР ГПП-1) используют этот путь для снижения уровня глюкозы в крови, стимулируя высвобождение инсулина и подавляя активность глюкагона.

По данным Американской ассоциации диабетологов (ADA) и Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета (EASD), АР ГПП-1 могут применяться как в качестве дополнительной терапии к изменению образа жизни, так и в качестве альтернативы, когда монотерапия метформином не обеспечивает достаточного гликемического контроля. Эти препараты подразделяются по продолжительности действия на препараты длительного действия, такие как семаглутид, тирзепатид, лираглутид, дулаглутид, албиглутид и эксенатид для применения один раз в неделю (EQW), и препараты короткого действия, такие как эксенатид для применения дважды в сутки (EBID) и ликсисенатид.

Данные клинических исследований показывают, что АР ГПП-1 не только улучшают гликемический контроль, но и способствуют снижению массы тела более успешно, чем традиционные противодиабетические препараты. Однако прямые сравнения этих препаратов между собой и с традиционными противодиабетическими препаратами остаются ограниченными. Определение их сравнительной эффективности и безопасности крайне важно для прецизионной терапии, поскольку это позволяет клиницистам адаптировать лечение под профиль пациента и оптимизировать результаты при СД2.

Цель исследования

Исследователи оценили и сравнили клиническую эффективность и безопасность АР ГПП-1, а также оценили их эффективность по сравнению с традиционными противодиабетическими методами лечения с помощью крупнейшего на сегодняшний день сетевого метаанализа (NMA).

Исследование проводилось в соответствии с рекомендациями PRISMA-NMA по подготовке отчетов для систематических обзоров и сетевых метаанализов (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses for Network Meta-Analyses) для обеспечения методологической строгости и прозрачности.

Поиск литературы

Был проведен комплексный систематический поиск в базах данных PubMed, Cochrane Library, Embase, Web of Science и китайских базах данных, включая Китайскую национальную инфраструктуру знаний (China National Knowledge Infrastructure, CNKI), WangFang и VIP (база данных китайских научно-технических журналов) по состоянию на октябрь 2024 года.

Поиск в базе данных выполнялся с использованием комбинации таких терминов, как: «Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1», «Эксенатид», «Семаглутид», «Дулаглутид», «Лираглутид», «Албиглутид», «Тирзепатид», «Ликсисенатид», «Сахарный диабет 2 типа» и «Рандомизированные контролируемые исследования».

Кроме того, списки литературы всех соответствующих исследований были вручную проверены для выявления наиболее подходящих исследований. Поиск литературы и отбор исследований осуществляли два независимых рецензента, а любые расхождения устранялись путем обсуждения и достижения консенсуса.

Критерии включения

Исследования считались приемлемыми, если они соответствовали следующим условиям:

• Имели дизайн РКИ.
• Проводились среди взрослых пациентов с СД2 в возрасте 18 лет и старше.
• Сравнивали АР ГПП-1 с традиционными противодиабетическими препаратами или плацебо.
• Содержали документальное подтверждение как минимум одного исхода, имеющего отношение к данному анализу.
• Имели продолжительность 2 месяца или более.
• Были опубликованы на английском или китайском языке.
• Предоставляли достаточные данные для расчета относительного риска (RR), отношения шансов (OR) или средних различий (MD).

Два эксперта независимо друг от друга отбирали и изучали исследования; разногласия разрешались путем достижения консенсуса.

Критерии исключения

• Данные типы публикаций были исключены: Письма, ответы, комментарии, мнения, тезисы конференций, описания присужденных грантов, записи в реестрах клинических испытаний и опечатки/исправления.
• Данные дизайны исследований были исключены: Систематические обзоры, метаанализы, описания клинических случаев, нерандомизированные контролируемые исследования, а также исследования с участием подростков, детей или животных.
• Исключения по языку/статусу публикации: Неопубликованные исследования, а также исследования, опубликованные не на английском или китайском языке.
• Исключения вследствие ограниченной доступности данных: Исследования, в которых отсутствуют необходимые данные или данные не могут быть преобразованы в формат, подходящий для NMA.

Характеристики поиска и исследования

• В результате комплексного поиска было выявлено 12 074 соответствующих статей в базах данных PubMed (n = 1596), Embase (n = 3496), Cochrane Library (n = 4639), Web of Science (n = 2265) и китайских базах данных (n = 78).
• После удаления дубликатов был проведен скрининг заголовков и аннотаций 8523 публикаций на соответствие критериям отбора.
• В конечном итоге в NMA было включено 64 полнотекстовых статьи с участием 25 572 пациентов, как показано на рисунке 1.

Извлечение и обработка данных

• Извлеченные данные включали характеристики исследования, демографические данные участников, исходные гликемические и метаболические параметры, детали вмешательства и результаты.
• Для непрерывных результатов, включая гликированный гемоглобин (HbA1c), уровень глюкозы в плазме натощак (ГПН), массу тела, индекс массы тела (ИМТ), артериальное давление (систолическое и диастолическое) и липидный профиль (общий холестерин, холестерин липопротеинов низкой плотности [ЛПНП], холестерин липопротеинов высокой плотности [ЛПВП]), авторы регистрировали количество участников в каждой группе лечения вместе со средними значениями и стандартными отклонениями (SD) или стандартными ошибками (SE).
• Для дихотомических результатов собирались данные по общему числу участников и тех, у кого регистрировались явления, связанные с безопасностью (такие как тошнота, рвота, диарея, диспепсия, запор, снижение аппетита, назофарингит, головная боль, повышенная активность липазы и гипогликемия).
• Когда непрерывные переменные представлялись в виде медиан с межквартильными размахами, их преобразовывали в среднее значение ± SD с использованием валидированных статистических методов. При необходимости для получения недостающих или неполных данных обращались к соответствующим авторам.
• Традиционные противодиабетические препараты были объединены в единую группу сравнения для повышения статистической мощности.

Оценка качества и статистический анализ

• Качество исследования оценивалось с использованием инструмента Cochrane Risk of Bias, а возникающие разногласия разрешали методом консенсуса. Анализы выполнялись с помощью Review Manager 5.4, Stata 14.0 и R.
• Непрерывные результаты анализировались с использованием средних различий, а дихотомические результаты — с использованием отношений риска (95% доверительные интервалы [ДИ]). Гетерогенность оценивали с помощью критерия Кохрана (Q) и статистики I², что служило основанием для выбора модели (со случайными или фиксированными эффектами).
• NMA на основе частот позволил проводить косвенные сравнения, визуализированные с помощью сетевых графиков. Последовательность определялась с помощью модели взаимодействия «дизайн-лечение» и критерия информации об отклонении.
• Ранжирование вмешательств проводилось на основе вероятностей SUCRA (площадь под кумулятивной ранговой кривой), а для оценки несогласованности применялись анализ разделения узлов и петлевой анализ.
• Систематическая ошибка, связанная с предпочтительной публикацией положительных результатов исследования, проверялась с помощью воронкообразных диаграмм и регрессии Эггера, при этом значение p < 0,05 считалось значимым.

Это обеспечило строгое, прозрачное и всестороннее сравнение АР ГПП-1 и традиционных противодиабетических препаратов, подтвердив клинически значимые выводы.

(а) HbA1c (53 исследования, 21 486 пациентов)

• Все АР ГПП-1 значительно снизили уровень HbA1c по сравнению с плацебо.

1. Тирзепатид: −2,3% (95% ДИ: −2,7 до −1,9) – наиболее эффективен.
2. Семаглутид: −1,5% (95% ДИ: -1,7 до -1,3).
3. Лираглутид: −1,2% (95% ДИ: -1,3 до -1,0).

• По сравнению с традиционными противодиабетическими препаратами тирзепатид, семаглутид, лираглутид, EQW и дулаглутид продемонстрировали значительное снижение; ликсисенатид и EBID не показали преимуществ.
• Рейтинг SUCRA подтвердил, что тирзепатид является лучшим препаратом, за ним следуют семаглутид и лираглутид.

(b) ГПН (41 исследование, 17 621 пациентов)

• Все препараты, за исключением ликсисенатида, снижали показатель ГПН по сравнению с плацебо.
• Лидером был тирзепатид с показателем −3,1 ммоль/л (95% ДИ: от −3,8 до −2,4), за ним следовали семаглутид (−2,0 ммоль/л) и лираглутид (−1,6 ммоль/л).
• Только тирзепатид и семаглутид заметно превзошли традиционные противодиабетические препараты, тогда как ликсисенатид повысил показатель ГПН.

(c) Вторичные конечные точки

• Снижение массы тела: Тирзепатид (-10 кг) > семаглутид (-3,8 кг) > EBID (-2,8 кг).
• Изменения ИМТ, артериального давления и липидного профиля не были статистически значимыми среди АР ГПП-1.

(d) Безопасность

• По сравнению с плацебо и традиционными препаратами, АР ГПП-1 были связаны с более высокой частотой возникновения нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, таких как тошнота, рвота, диарея и снижение аппетита.
• Риск гипогликемии был повышен только при применении EBID и семаглутида по сравнению с плацебо, в то время как лираглутид и ликсисенатид снижали риск гипогликемии относительно традиционных препаратов.
• Никаких существенных различий между АР ГПП-1 по другим показателям безопасности не наблюдалось.

(e) Постоянство эффекта и надежность

• Анализ разделения узлов и петлевой анализ не выявили значимых несогласованностей, что подтверждает надежность результатов сетевого метаанализа (NMA).

Объединяя доказательства из нескольких РКИ, этот NMA предоставляет врачам четкое, основанное на фактических данных руководство, помогая им персонализировать лечение СД2 и максимизировать результаты лечения пациентов.
Семаглутид выпускается в двух лекарственных формах: для инъекций и для приема внутрь. Форма для инъекций имеет боковую цепь жирной кислоты, которая защищает препарат от ферментативного распада, обеспечивая период полувыведения 1 неделю. В состав таблеток для приема внутрь входит специальный усилитель абсорбции, предотвращающий разрушение в желудке. Несмотря на эти различия, обе формы одинаково эффективны, хотя пероральный приема может повысить приверженность пациентов лечению благодаря своему удобству.

Для анализа обе лекарственные формы рассматривались как единое вмешательство. Обзор включал 64 исследования с участием более 25 500 пациентов. Длительно действующие АР ГПП-1 постоянно превосходили препараты короткого действия в снижении уровня HbA1c и ГПН. Среди них тирзепатид, семаглутид и лираглутид обеспечили самые выраженные улучшения по сравнению с другими АР ГПП-1, традиционными противодиабетическими препаратами и плацебо, подтвердив их преимущества в контроле гликемии. Что касается контроля массы тела, тирзепатид, семаглутид, EBID и лираглутид привели к значительному снижению массы тела по сравнению с плацебо и стандартными методами лечения.

Примечательно, что тирзепатид и семаглутид оказались более эффективными, чем другие АР ГПП-1. Тирзепатид, одновременно действующий на рецепторы глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП) и ГПП-1, зарегистрированный в 2022 году, сочетает в себе улучшенный контроль гликемии с выраженным снижением массы тела, что делает его особенно подходящим для лечения ожирения. С другой стороны, лираглутид может быть идеальным средством для тех, кому не требуется снижение массы тела, например, для пожилых людей или тех, у кого есть риск саркопении. Что касается безопасности, семаглутид, дулаглутид, лираглутид и тирзепатид были связаны с более высокой частотой возникновения нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта.

EBID и семаглутид повышали риск гипогликемии, тогда как лираглутид и ликсисенатид снижали его по сравнению с традиционными методами лечения. Существенных различий между АР ГПП-1 по другим показателям безопасности не отмечено. Эти результаты свидетельствуют о необходимости тщательного выбора препаратов на основе индивидуальных профилей пациентов: лираглутид может быть безопаснее для тех, кто склонен к желудочно-кишечным проблемам или гипогликемии, в то время как тирзепатид предпочтительнее для тех, кому необходимо снизить массу тела. Таким образом, выбор АР ГПП-1 должен учитывать контроль гликемии, влияние на массу тела, риск гипогликемии и желудочно-кишечную переносимость.