Результаты комплексного обзора и сетевого метаанализа (СМА) подтверждают эффективность дулоксетина в лечении хронической боли, при этом эффективность остальных антидепрессантов остается неопределенной. Цель данного исследования состояла в сравнении эффективности и безопасности антидепрессантов у взрослых с хронической болью, кроме головной боли. Поиск рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) за январь 2022 года по оценке применения антидепрессантов для лечения хронических болевых синдромов провели по разным базам данных, включая PsycINFO, AMED, LILACS, CENTRAL, MEDLINE, Embase и CINAHL, и по реестрам клинических исследований.

В анализ были включены РКИ, в которых применение антидепрессантов в лечении хронической боли сравнивали с другими вариантами терапии. В рамках двойного слепого исследования в качестве препарата сравнения необходимо использовать либо плацебо, либо другой препарат, антидепрессант другого класса, либо тот же антидепрессант, но в разных дозах. В анализ также были включены РКИ с активной терапией сравнения, которая исключала использование двойного слепого дизайна (например, с психотерапией), поэтому учитывался высокий риск возникновения систематической ошибки. Если период последующего наблюдения составлял менее 2 недели и в каждой группе было менее 10 участников, такие РКИ исключались.

Для сбора и анализа данных два автора независимо друг от друга выполнили тщательный анализ публикаций, извлекли необходимую информацию и оценили риск возникновения систематической ошибки. Затем с помощью парного метаанализа и байесовского СМА выполнили синтез данных для каждого исхода. В отношении эффективности антидепрессанты были ранжированы на основании поверхности под кривой совокупного ранжирования (SUCRA). Для установления определенности данных первичную оценку выполняли с помощью инструмента оценки риска возникновения систематической ошибки по причине отсутствия доказательств в сетевом метаанализе (ROB-MEN) и инструмента оценки достоверности доказательств в рамках сетевого метаанализа (CINeMA). При невозможности применения инструментов CINeMA и ROB-MEN по причине использования сложных сетей достоверность доказательств оценивали с помощью критериев системы разработки, оценки и экспертизы степени обоснованности клинических рекомендаций (GRADE).

В рамках исследования оценивали несколько основных конечных точек, включая статистически значимое (50 %) облегчение боли, степень интенсивности боли, влияние на настроение и побочные эффекты. Дополнительные конечные точки включали частоту развития серьезных нежелательных явлений, выбывание из исследования, частоту умеренного снижения интенсивности боли (30 %), функциональный статус, качество сна, качество жизни и оценку общего впечатления пациента об изменении состояния (PGIC). Всего было проанализировано 176 исследований с участием 28 664 пациентов. Большинство исследований (83) были плацебо-контролируемыми. Большинство из них проводились в параллельных группах (141). Чаще всего исследовали такие болевые синдромы, как скелетно-мышечная боль (n = 40 исследований), нейропатическая боль (n = 49 исследований) и фибромиалгия (n = 59 исследований). Средняя длительность включенных РКИ составила 10 недель. В семи исследованиях данные по исследуемому вопросу отсутствовали, и поэтому они были исключены из СМА. В большинстве исследований оценивали в основном краткосрочные исходы, и в них не участвовали пациенты с подавленным настроением и другими проблемами со стороны психического здоровья.

Данные по показателям эффективности стабильно подтверждают превосходящую эффективность дулоксетина по сравнению с другими антидепрессантами, что подтверждено умеренно и высоко достоверными данными. В исследованиях установлено, что по большинству показателей дулоксетин в стандартной дозе не менее эффективен, чем в высокой дозе. Принято считать, что вторым по эффективности антидепрессантом является милнаципран, однако достоверность данных в пользу его эффективности была ниже, чем у дулоксетина. Имеющихся данных в отношении других антидепрессантов, применяемых для лечения хронической боли, недостаточно, чтобы сделать однозначные выводы о целесообразности их применения.

 

Основная конечная точка

Дулоксетин в стандартной дозе (60 мг) обеспечивал умеренный эффект с точки зрения выраженного облегчения боли (отношение шансов (ОШ): 1,91; 16 исследований, 4490 пациентов; средний уровень доказательности данных) и снижении интенсивности непрерывной боли (стандартизированная разница средних (СРС): −0,31; 4959 пациентов; средний уровень доказательности данных). Милнаципран в стандартной дозе (100 мг) также обеспечивал небольшой эффект с точки зрения интенсивности боли (СРС: −0,22; 4 исследования, 1866 пациентов; средний уровень доказательности данных).

В отношении расстройства настроения отмечен умеренный эффект миртазапина (30 мг) (СРС: −0,5; 1 исследование, 406 пациентов; низкий уровень доказательности данных), при этом эффект дулоксетина был небольшим (СРС: −0,16; 26 исследований, 7952 пациента; средний уровень доказательности). В большинство исследований не включали пациентов с психическими расстройствами, поэтому средний уровень выраженности тревоги и депрессии на исходном уровне соответствовал «субклиническим» и «нормальным» значениям.

 

Дополнительная конечная точка

В отношении умеренного облегчения боли, оценки по PGIC, качества жизни, функционального статуса и качества сна, наиболее эффективными антидепрессантами со средним уровнем доказательности данных были дулоксетин и милнаципран. Тем не менее наблюдаемый эффект был небольшим. При применении в стандартной и высокой дозе эффективность дулоксетина и милнаципрана была сопоставимой.

 

Безопасность

В отношении показателей безопасности, включая частоту выбывания из исследования, развитие нежелательных явлений, в том числе тяжелых, для всех антидепрессантов были получены данные низкого уровня доказательности. Таким образом, невозможность сделать однозначные выводы в отношении указанных исходов на основании результатов СМА.

В исследовании получены важные данные об эффективности разных антидепрессантов в лечении хронической боли. Из 25 изученных антидепрессантов только для дулоксетина получены данные об эффективности высокого уровня доказательности. Дулоксетин в стандартной дозе демонстрировал умеренную эффективность в отношении всех исходов. Получены также обнадеживающие данные о милнаципране, однако для достоверного подтверждения его эффективности необходимо провести дополнительные строгие исследования.

Данные об эффективности остальных антидепрессантов имели низкий уровень доказательности. Следует отметить, что исключение пациентов с подавленным настроением из участия в РКИ затрудняет оценку эффектов антидепрессантов у пациентов с хронической болью и депрессией. Таким образом, имеется недостаточно надежных данных о долгосрочной эффективности антидепрессантов в лечении хронической боли, а также о безопасности применения антидепрессантов в любой момент времени.