Категории
Сменить пароль!
Сброс пароля!
Разрабатываются передовые системы доставки лекарственных препаратов, способные преодолевать барьеры желудочно-кишечного тракта и доставлять препараты более точно к пораженным участкам, что потенциально повышает эффективность и снижает системную токсичность.
Успешная доставка лекарственных препаратов к конкретным участкам желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) остаётся важной проблемой, поскольку пищеварительная система содержит множество регион-специфичных барьеров, которые могут разрушать препараты, ограничивать всасывание и препятствовать достижению терапевтическими агентами поражённых тканей. В новом обзоре рассматривалось, как достижения в области таргетной доставки лекарственных препаратов могут способствовать внедрению терапевтических методов «из лаборатории к кишечнику».
Обзор подчёркивает, что ЖКТ не является однородной средой для доставки. В ротовой полости препараты подвергаются быстрому вымыванию слюной и ферментативному расщеплению, а в желудке — воздействию сильной кислотности, пищеварительных ферментов и механического перемешивания. В тонком кишечнике слизь, плотные контакты эпителия, эффлюксные транспортеры и иммунный надзор могут ограничивать проникновение препарата. В толстой кишке возникают дополнительные трудности, обусловленные толстым слоем слизи и густой, метаболически активной микробиотой.
Эти барьеры представляют особую проблему для биологических препаратов. В обзоре отмечается, что пероральная биодоступность интактных пептидов и белков может быть ниже 1%, а иногда ниже 0,1%, что подчёркивает необходимость систем доставки, способных защитить терапевтические агенты и обеспечить сайт-специфичный транспорт.
Ключевые проблемы доставки
Авторы выделяют несколько факторов, которые необходимо решить для достижения эффективной таргетной доставки лекарственных препаратов в ЖКТ:
В обзоре предлагается подход, основанный на выявлении барьеров, при котором сначала определяется основное физиологическое препятствие, а затем подбирается соответствующая технология доставки.
Новые платформы доставки
Недавние достижения в нанотехнологиях, биоматериалах и биоинженерии создали множество платформ, способных решить эти проблемы. К ним относятся липосомы, полимерные наночастицы, дендримеры, неорганические наночастицы, гидрогели, микросферы, микроиглы и микромасштабные роботизированные системы.
1. Пассивный таргетинг
Пассивный таргетинг может использовать связанные с заболеванием изменения проницаемости и удержания. Однако авторы предостерегают от предположения, что классический эффект повышенной проницаемости и удержания (EPR), наблюдаемый в солидных опухолях, напрямую применим к заболеваниям ЖКТ.
В воспалённой ткани кишечника на накопление влияют слизь, целостность эпителия, локальные значения pH и градиенты ферментов, клиренс в просвете кишки и значительная биологическая вариабельность. Поэтому обзор описывает этот процесс более точно как феномен проницаемости/удержания, связанный с воспалением, или EPR-подобный эффект.
Доклинические данные свидетельствуют о том, что соответствующим образом сконструированные наночастицы могут накапливаться в воспалённой ткани толстой кишки, повышать локальные концентрации препарата и снижать системную экспозицию по сравнению со свободными препаратами.
2. Активный таргетинг
Активный таргетинг использует лиганды, такие как антитела или пептиды, для распознавания специфических рецепторов или молекулярных мишеней, связанных с поражёнными тканями. Такой подход может повысить локальное накопление лекарственного препарата и потенциально повысить точность терапии.
Обзор описывает применение активного таргетинга при заболеваниях ЖКТ, включая воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) и злокачественные опухоли ЖКТ, при этом среди изучаемых подходов — функционализированные лигандами липосомальные системы и полученные биотехнологическими методами наноносители.
3. Стимул-чувствительная доставка
Стимул-чувствительные системы разработаны для высвобождения содержимого в ответ на локальные биологические или внешние триггеры. Потенциальные триггеры включают pH, ферменты, активные формы кислорода, редокс-условия, свет и магнитные поля.
Такие системы могли бы позволить координировать высвобождение препарата с микроокружением поражённого региона ЖКТ, потенциально минимизируя преждевременное высвобождение и ограничивая экспозицию здоровых тканей.
Применение при заболеваниях ЖКТ
1. ВЗК
ВЗК, включая язвенный колит и болезнь Крона, является основной мишенью для сайт-специфичной доставки. Обзор описывает системы, разработанные для защиты терапевтических агентов во время транзита по верхним отделам ЖКТ и их преимущественного высвобождения в воспалённой толстой кишке. В качестве примеров можно привести системы, реагирующие на ферменты и микробиоту, носители, реагирующие на активные формы кислорода, а также наночастицы, нацеленные на слизь или воспаление. Эти подходы направлены на повышение концентрации препарата в воспалённых участках при ограничении системной экспозиции.
2. Злокачественные опухоли ЖКТ
Таргетные системы доставки также исследуются при лечении рака желудка и колоректального рака. Наноносители могут быть сконструированы для улучшения проникновения в опухоль, взаимодействия с опухоль-ассоциированными рецепторами или ответа на изменённое микроокружение вокруг злокачественной ткани.
Например, HER2-таргетные звездообразные полимеры исследовались для улучшения распределения и проникновения в опухоль в моделях HER2-положительного рака желудка. Другие платформы комбинируют пассивный и активный таргетинг или включают pH- и редокс-чувствительные механизмы для терапии колоректального рака.
3. Язвенная болезнь
При язвенной болезни важными задачами являются поддержание стабильности лекарственного препарата в кислой среде желудка и увеличение времени его пребывания в слизистой оболочке желудка. Поэтому изучались гастроретентивные и мукоадгезивные системы, pH-чувствительные полимеры и защитные покрытия для продления локальной экспозиции препарата и обеспечения контролируемого высвобождения.
Несмотря на многообещающие доклинические достижения, клиническое внедрение остается ключевой проблемой. Прежде чем многие передовые платформы смогут стать стандартными методами лечения, необходимо решить вопросы масштабируемости производства, воспроизводимости, долгосрочной безопасности, стоимости, а также учесть различия в физиологии ЖКТ у разных пациентов. В целом, обзор показывает, что направленная на преодоление барьеров доставка лекарственных препаратов, при которой уникальные биологические препятствия каждого отдела ЖКТ сопоставляются со специфической стратегией доставки, может обеспечить более точный подход к лечению заболеваний ЖКТ.
Frontiers in Bioengineering and Biotechnology
From bench to bowel: translating targeted drug delivery through gastrointestinal barriers
Zhou Zhang и соавт.
Комментарии (0)