Бемпедоевая кислота

Бемпедоевая кислота (БК) является биодоступным при пероральном приеме пролекарством и супрессором аденозинтрифосфатцитрат-лиазы (АЦЛ), оказывающим гиполипидемическое действие.[1,2] Этот гиполипидемический препарат играет ключевую роль в лечении пациентов с повышенным уровнем холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП).[1]

Препарат был одобрен FDA 21 февраля 2020 гßода в качестве дополнения к максимальной переносимой терапии статинами для снижения уровня ХС-ЛПНП, в частности, у пациентов с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями (АССЗ) и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (ГеСГ). Также он является альтернативой для пациентов с непереносимостью статинов.[1,3]

Фармакотерапевтическая группа: ингибитор АТФ-цитратлиазы (АЦЛ)

БК (C19H36O5; также известная как 8-гидрокси-2,2,14,14-тетраметилпентадекандиовая кислота) показана для снижения риска инфаркта миокарда и коронарной реваскуляризации у взрослых с установленными сердечно-сосудистыми заболеваниями или высоким риском сердечно-сосудистых событий, у которых наблюдается непереносимость предложенной терапии статинами. Он также зарегистрирован в качестве дополнения к диете совместно с препаратами, снижающими уровень ХС-ЛПНП, или без них, для снижения уровня ХС-ЛПНП у взрослых пациентов с первичной гиперлипидемией, включая ГеСГ.[1,3,4]

ХС-ЛПНП вырабатывается в печени и поступает в кровоток. Когда уровень ЛПНП в крови становятся чрезмерным, избыток ЛПНП может откладываться в стенках кровеносных сосудов, включая коронарные артерии, повышая риск сердечно-сосудистых осложнений. БК – это пролекарство, которое требует активации в печени, в результате которой происходит преобразование в активную форму, ETC-1002-КоА. Ключевую роль в этом преобразовании играет длинноцепочечная ацил-КоА- синтетаза 1 (ACSVL1), экспрессируемая в основном в печени. ETC-1002-КоА подавляет активность АТФ-цитрат-лиазы, одного из основных ферментов, участвующих в синтезе холестерина.

Это ингибирование приводит к активации рецепторов ЛПНП в печени, повышая захват и клиренс ХС-ЛПНП из кровотока. С помощью этих механизмов БК успешно снижает уровень циркулирующего ХС-ЛПНП, предупреждая повреждение сосудов и развитие атеросклероза. Кроме того, в моделях на грызунах ETC-1002 активирует АМФ-активируемую протеинкиназу (AMPK), что приводит к дальнейшему ингибированию синтеза холестерина посредством подавления активности ГМГ-КоА-редуктазы. Но клиническая значимость этого эффекта у людей пока неизвестна.[3]

Внутрь в дозе 180 мг один раз в сутки, независимо от приема пищи.[4]

Абсорбция
БК быстро всасывается в тонкой кишке. После приема таблеток в дозе 180 мг максимальная концентрация в плазме (Tmax) обычно достигается примерно через 3,5 часа.

Объем распределения
Кажущийся объем распределения БК составляет около 18 л.

Связывание с белками
Связывание БК и ее метаболитов с белками плазмы составляет около 99%.

Метаболизм
БК метаболизируется с образованием двух основных соединений: ETC-1002-КoA и ESP15228. Выведение препарата из организма в основном происходит в ацилглюкуронидной форме. По данным in vitro, БК может обратимо превращаться в активный метаболит ESP15228. Как ETC-1002-КoA, так и ESP15228 в дальнейшем преобразуются в неактивные глюкуронидные конъюгаты, главным образом это происходит под действием фермента UGT2B7.
 

Пути выведения
Конъюгированные формы БК в основном выводятся с мочой (около 70%) и в меньшей степени с калом (около 30%). В общей сложности только около 5% дозы выводится в виде неизмененного препарата с мочой и фекалиями.

Период полувыведения
Период полувыведения обычно составляет от 15 до 24 часов. В инструкции по применению указано, что средний период полувыведения равен приблизительно 21 ± 11 часам.

Клиренс
В равновесном состоянии кажущийся клиренс согласно расчетам составляет 11,2 мл/мин.[3]

• БК может причинить вред здоровью плода, ее нельзя применять во время беременности.
• Во время терапии БК не рекомендуется грудное вскармливание из-за потенциального вредного воздействия на ребенка.[4]

Из-за повышенного риска связанных с мышцами нежелательных эффектов:

• Следует избегать одновременного применения БК с симвастатином в дозах >20 мг.
• Следует избегать одновременного применения БК с правастатином в дозах >40 мг.[1,4]

Наиболее частыми нежелательными реакциями (частота возникновения ≥ 2%) являются:

• Абдоминальный дискомфорт
• Анемия
• Боль в спине
• Бронхит
• Повышение активности печеночных ферментов
• Боль в конечности
• Гиперурикемия
• Спазмы мышц
• Инфекция верхних дыхательных путей [4]

• Во время лечения БК может повышаться уровень мочевой кислоты в сыворотке. Важно периодически оценивать уровень мочевой кислоты. В случае развития признаков гиперурикемии следует рассмотреть необходимость назначения соответствующей гипоурикемической терапии.
• Зарегистрированы случаи разрыва сухожилий. При появлении признаков разрыва сухожилия следует незамедлительно отменить БК. Избегайте назначения БК пациентам с нарушениями со стороны сухожилий или с разрывом сухожилий в анамнезе. [4]

В промежуточном анализе когорты пациентов из Италии в исследовании MILOS изучали эффективность и безопасность БК в форме монотерапии или в составе фиксированной комбинации доз с эзетимибом (ФКД БК+ЭЗЕ) в течение 8 недель в условиях обычной клинической практики у пациентов с гиперхолестеринемией или смешанной дислипидемией. В группе из 855 пациентов с полными данными по ХС-ЛПНП лечение БК или БК+ЭЗЕ привело к снижению ХС-ЛПНП в среднем на 22,6%, а доля пациентов, достигших целевого уровня ХС-ЛПНП, выросла с 7,1% до 37,2%, особенно среди пациентов с очень высоким сердечно-сосудистым риском. Новых проблем безопасности не выявлено. Эти результаты подтверждают эффективность БК/БК+ЭЗЕ как эффективных препаратов для снижения уровня ХС-ЛПНП в клинической практике. [5]

В объединенном анализе двух 52-недельных исследований фазы 3 изучали эффективность и безопасность БК в качестве дополнительной гиполипидемической терапии у пациентов с ГеСГ и/или АССЗ, уже получающих максимально переносимую терапию статинами. Из 3009 пациентов 217 имели ГеСГ (БК: 146; плацебо: 71). На неделе 12 БК заметно снижала уровень ХС-ЛПНП по сравнению с плацебо в обеих группах:

• −21,2% у пациентов с ГеСГ
• −18,2% у пациентов без ГеСГ

БК также вызывала заметное снижение других параметров липидного обмена и высокочувствительного С-реактивного белка (вчСРБ), независимо от наличия ГеСГ. Среди пациентов с ГеСГ, получавших БК, у 32% на неделе 12 был достигнут уровень ХС-ЛПНП <100 мг/дл, а у 27% это целевое значение сохранялось до недели 52 - заметное достижение с учетом высокого исходного уровня ХС-ЛПНП (среднее значение: 172,8 мг/дл). Профиль безопасности был одинаковым во всех подгруппах, причем нежелательные явления, возникшие после начала лечения, наблюдались почти у 75% пациентов как в группе исследуемого лечения, так и в группе плацебо. Никаких новых проблем безопасности у пациентов с ГеСГ не наблюдалось, несмотря на более интенсивные схемы гиполипидемической терапии. Таким образом, БК обеспечивает клинически значимое снижение ХС-ЛПНП и, как правило, хорошо переносится, что делает ее ценным дополнением к лечению пациентов с ГеСГ, у которых уровни ХС-ЛПНП превышают целевые, несмотря на терапию на основе статинов. [6]

В 78-недельном открытом исследовании продолжения терапии (OLE) изучали долгосрочную безопасность и эффективность БК после 52-недельного исследования фазы 3 CLEAR Harmony у пациентов с АССЗ и/или ГеСГ. Из 1462 пациентов, включенных в исследование, 970 продолжали прием БК (общая продолжительность – 130 недель), и 492 перешли с плацебо на БК (на срок до 78 недель).

Эффективность: Снижение уровня ХС-ЛПНП, других липидов и высокочувствительного С-реактивного белка, наблюдавшееся в исходном исследовании, сохранялось в течение 130 недель. У участников, перешедших с плацебо, отмечено аналогичное улучшение.

Безопасность: Частота нежелательных явлений, возникших после начала лечения, и нежелательных явлений, представляющих особый интерес, была сопоставима в обеих группах (78%), что указывает на стабильный профиль безопасности.

В целом, БК хорошо переносилась и обладала устойчивой гиполипидемической эффективностью при непрерывном применении до 2,5 лет. [7]

1. Chandramahanti S, Patel P, Farzam K. Bempedoic Acid. [Updated 2024 Feb 28]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK594232/ Bookshelf ID: NBK594232, PMID: 37603623.

2. Bempedoic acid. PubChem [CID:10472693]. Available from: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Bempedoic-Acid

3. Bempedoic acid. Drug Bank [ID: DB11936]. Available from: https://go.drugbank.com/drugs/DB11936

4. NEXLETOL (bempedoic acid) tablets. FDA Label. Available from: www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/211616s000lbl.pdf

5. Averna M, Gouni–Berthold I, Jukema J, Van Lennep JR, Ray K, Koskinas K et al. EVALUATING DYSLIPIDAEMIA TREATMENT WITH BEMPEDOIC ACID AND EZETIMIBE OVER 8 WEEKS IN THE ITALIAN COHORT OF THE MILOS OBSERVATIONAL STUDY. European Heart Journal Supplements. 2025 May;27(Supplement_5):suaf076-356.

6. Duell PB, Banach M, Catapano AL, Laufs U, Mancini GJ, Ray KK et al. Efficacy and safety of bempedoic acid in patients with heterozygous familial hypercholesterolemia: analysis of pooled patient-level data from phase 3 clinical trials. Journal of Clinical Lipidology. 2024 Mar 1;18(2):e153-65.

7. Ballantyne CM, Banach M, Bays HE, Catapano AL, Laufs U, Stroes ESG et al. Long-Term Safety and Efficacy of Bempedoic Acid in Patients With Atherosclerotic Cardiovascular Disease and/or Heterozygous Familial Hypercholesterolemia (from the CLEAR Harmony Open-Label Extension Study). The American Journal of Cardiology. 2022 Jul 1;174:1-11.