Открытие антибиотиков произвело настоящий переворот в медицине, сделав возможной полноценную этиотропную терапию инфекционных заболеваний. Однако параллельно с созданием все более совершенных антибиотиков росла и резистентность к ним бактерий. На сегодняшний день выбор рациональной антибиотикотерапии является одной из ключевых задач мировой медицинской практики. Лечение антибиотиками должно быть, с одной стороны, эффективным, а с другой – сопряженным с минимальными рисками нежелательных побочных явлений.

В клинической практике самым частым побочным эффектом антибиотикотерапии по праву можно считать антибиотик-ассоциированную диарею (АДД), которая развивается в каждом четвертом случае приема антибактериальных препаратов. АДД не только существенно снижает качество жизни больного, но и способствует образованию антибиотикорезистентных штаммов бактерий и может стать причиной серьезных электролитных нарушений.

Механизмы развития ААД

Антибиотик-ассоциированной диареей называется наличие жидкого стула частотой 3 раза в сутки и более, которое возникает непосредственно во время лечения антибиотиками или в течение двух месяцев после его завершения при отсутствии других причин.

Выделяют несколько механизмов развития ААД: воздействие препаратов на органы желудочно-кишечного тракта, модуляция состава кишечной микробиоты. Рассмотрим каждый механизм и его компоненты подробнее.

Воздействие антибиотика на стенки желудка и кишечника может проходить в нескольких направлениях:

• Стимуляция моторики – некоторые антибактериальные препараты различных групп стимулируют моторику антрального отдела желудка, двенадцатиперстной кишки и тонкого кишечника, вероятно, вследствие сродства с рецепторами в кишечной стенке. На такой механизм указывает усиление моторики тонкой кишки в лечение 10 минут после приема антибиотика.
• Повышение концентрации мотилина в плазме крови – известно, что таким свойством обладают антибиотики из группы макролидов, однако точный механизм этого явления пока неизвестен.
• Оказание энтеротоксического эффекта – аминогликозиды и тетрациклины вызывают изменения структуры кишечной слизистой – укорочение ворсинок, инфильтрацию слизистой макрофагами и эозинофилами, интенсификацию митозов энтероцитов. Такие изменения проявляются уже спустя неделю приема препарата, после прекращения приема постепенно регрессируют.
• Провокация билиарной недостаточности – некоторые цефалоспорины нарушают процессы дегидроксилирования желчных кислот, формируют комплексы с кальцием, которые выпадают в осадок в желчных путях. В результате нарушается эмульгирование жиров, в ответ активируются панкреатические ферменты и усиливается перистальтика кишечника.

Для ААД, которая возникает вследствие воздействия антибиотика на стенки ЖКТ, не характерны электролитные нарушения и увеличение объема каловых масс. Диарея прекращается самостоятельно после завершения курса антибиотикотерапии.

Модуляция антибиотиком состава кишечной микробиоты может проходить в двух вариантах:

• Идиопатическая ААД – составляет до 80% от всех случаев ААД. Антибактериальные препараты влияют негативно на количество и качество полостной и пристеночной кишечной микробиоты, что проявляется в течение нескольких дней с момента начала лечения. Одновременно с этим активно размножаются резистентные штаммы бактерий. При этом негативное воздействие антибиотика связано не только с его непосредственным бактерицидным и бактериостатическим эффектами. Играет роль и нарушение сложившихся цепочек выработки и утилизации бактериальными штаммами некоторых веществ (например, жирных кислот), что негативно сказывается на целостности кишечного эпителия и приводит к повышению его проницаемости. Изменения в составе микроорганизмов кишечника могут сохраняться в течение длительного времени – до 4 лет после окончания лечения антибиотиком;
• ААД, ассоциированная с инфицированием C. difficile – данная бацилла является причиной развития псевдомембранозного колита. C. difficile передается фекально-оральным путем и благодаря спорообразованию исключительно устойчива не только к воздействию температуры и кислот, но и антибактериальных препаратов. Антибиотикотерапия является ключевым фактором развития C. difficile-ассоциированной инфекции, которая проявляется обильным жидким кровянистым стулом, болью при пальпации живота, лихорадкой выше 38,5 °C, лейкоцитозом или лейкопенией. Прогрессирование клостридиальной инфекции может привести к тяжелой полиорганной недостаточности и смерти больного.

Лечение и профилактика ААД

Одним из ключевых факторов, определяющих активность перистальтики пищеварительного тракта, является состав кишечной микробиоты. Продукты жизнедеятельности пищеварительной микрофлоры взаимодействуют с рецепторами кишечной стенки, которые, в свою очередь, оказывают влияние на деятельность вегетативной нервной системы кишечника и нервно-мышечную передачу, таким образом определяя активность перистальтики. Короткоцепочечные жирные кислоты, которые вырабатываются кишечной микробиотой, подавляют воспалительные процессы. Также микроорганизмы кишечника синтезируют сами и активизируют синтез энтерохромаффинными клетками серотонина, который стимулирует афферентные рецепторы. Кроме того, есть данные о том, что газы, выделяющиеся в процессе жизнедеятельности кишечной микрофлоры, в частности, водород и метан, также могут влиять на энтеральную нервную систему, хотя сами механизмы такого влияния еще предстоит изучить.

Таким образом, можно с уверенностью утверждать, что модуляция состава естественной микрофлоры кишечника способствует нормализации его моторной функции, то есть лечению и профилактике ААД.

Для модуляции кишечной микробиоты применяются:

• пробиотики – препараты, которые содержат живые штаммы полезных микроорганизмов;
• пребиотики – препараты, стимулирующие рост полезной микрофлоры и стабилизирующие условия ее обитания;
• симбиотики – комбинированные препараты, которые сочетают свойства про- и пребиотиков.

Восстановление полезной кишечной микробиоты позволяет ограничить жизненное пространство для патогенных микроорганизмов. Микроорганизмы, входящие в состав пробиотиков, конкурируют с патогенами за питательные вещества, способствуют поддержанию оптимального для развития полезной микрофлоры уровня рН в просвете кишки. Дополнительно некоторые пробиотические микроорганизмы могут самостоятельно вырабатывать бактерицидные вещества, регулировать активность Т-лимфоцитов и стимулировать секрецию IgA в слизистой оболочке кишечника. Пробиотики снижают уровень провоспалительных китокинов и таким образом снижают выраженность воспаления в просвете кишечника. Некоторые штаммы пробиотических микроорганизмов благотворно влияют на холестериновый обмен путем деконъюгации желчных кислот. Среди наиболее эффективных пробиотических штаммов, известных на сегодняшний день – лактобациллы  L. acidophilus, L. casei, L. rhamnosus, а также сахаромицеты S. boulardii. Очевидно, это неполный список полезных микроорганизмов, который будет пополняться.

Целесообразно назначать пробиотики с профилактической целью всем пациентам, проходящим антибиотикотерапию, одновременно с приемом антибиотиков, чтобы снизить их негативное воздействие на кишечную микробиоту. Особенно важен прием пробиотиков для пациентов с высоким риском ААД. К факторам риска ААД относятся:

• пожилой возраст (65 лет и более);
• длительный прием глюкокортикостероидов и ингибиторов протонной помпы;
• наличие иммунодефицитных состояний;
• проведение химиотерапии;
• большой срок госпитализации;
• повторные курсы антибактериальной терапии.

Также прием пробиотиков показан пациентам с COVID-19, так как пробиотические микроорганизмы могут модулировать иммунный ответ на коронавирусную инфекцию, что снижает вероятность избыточного иммунного ответа и «цитокинового шторма».

Материал опубликован с согласия автора и в соответствии с Условиями публикации материалов на сайте https://www.medznat.ru/editorial-term-condition

Список литературы:

1. Гаус О.В., Ливзан М.А. Про- и синбиотики в лечении заболеваний кишечника: на какие эффекты мы можем рассчитывать? Consilium medicum. 2020;22(12):37–43. DOI: 10.26442/20751753.2020.12.200309.

2. Ивашкин В.Т., Ющук Н.Д., Маев И.В. и др. Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению Clostridium difficile-ассоциированной болезни. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2016;26(5):56–65. DOI: 10.22416/1382-4376-2016-26-5-56-65.

3. Ливзан М.А., Федорин М.М. Антибиотик-ассоциированная диарея в практике клинициста: подходы к профилактике и терапии. РМЖ. Медицинское обозрение. 2022;6(5):259-265. DOI: 10.32364/2587-6821-2022-6-5-259-265.

4. Högenauer C., Hammer H.F., Krejs G.J., Reisinger E.C. Mechanisms and management of antibiotic-associated diarrhea. Clin Infect Dis. 1998;27(4):702–710. DOI: 10.1086/514958.

5. McFarland L.V. Epidemiology, risk factors and treatments for antibiotic associated diarrhea. Dig Dis. 1998;16(5):292–307. DOI: 10.1159/000016879.