Эравациклин

Эравациклин — полностью синтетический фторциклиновый антибиотик, структурно родственный тетрациклинам. Этот препарат, зарегистрированный Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США 27 августа 2018 года, обладает широким спектром антибактериальной активности против различных грамположительных, грамотрицательных, анаэробных микроорганизмов, в том числе с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ).

В основном он используется для лечения осложненных инфекций брюшной полости (ОИБП), особенно в случаях, когда присутствуют резистентные патогены, такие как:

• Энтеробактерии (Enterobacterales), продуцирующие бета-лактамазы расширенного спектра (ESBL).
• Карбапенем-резистентные организмы
• Метициллин-резистентный золотистый стафилококк (Staphylococcus aureus, MRSA)
• Ванкомицин-резистентные энтерококки (VRE)

Это важный вариант лечения, позволяющий избежать применения карбапенемов в программах рационального использования антибиотиков.

Фармакотерапевтическая группа: Антибиотик группы тетрациклинов[1]

Препарат показан для лечения осложненных инфекций брюшной полости, вызванных чувствительными штаммами Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Klebsiella oxytoca, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, представителей группы Streptococcus anginosus, Clostridium perfringens, бактерий рода Bacteroides и Parabacteroides distasonis, у взрослых пациентов (18 лет и старше).[2]

Эравациклин оказывает антибактериальное действие, воздействуя на 30S субъединицу рибосом, тем самым блокируя присоединение аминоацил-тРНК и нарушая синтез бактериального белка. Он обычно проявляет бактериостатическую активность в отношении грамположительных организмов, включая Enterococcus faecalis и Staphylococcus aureus. Однако исследования in vitro продемонстрировали бактерицидную активность в отношении отдельных штаммов Escherichia coli и Klebsiella pneumoniae.[1]

• Рекомендуемый режим дозирования составляет 1 мг/кг в виде внутривенной (в/в) инфузии продолжительностью 60 минут каждые 12 часов, при этом лечение длится от 4 до 14 дней.
• В случае тяжелых нарушений функции печени (класс C по шкале Чайлда-Пью) в 1-й день препарат вводят в дозе 1 мг/кг каждые 12 часов. Затем, начиная со 2-го дня, переходят на режим 1 мг/кг каждые 24 часа в течение 4–14 дней.
• У пациентов, одновременно получающих сильные индукторы изоферментов цитохрома P450 (CYP) 3A, рекомендуемая доза составляет 1,5 мг/кг в/в каждые 12 часов в течение 4–14 дней.[2]

Абсорбция

Эравациклин демонстрирует дозозависимую фармакокинетику: после однократного в/в введения наблюдается увеличение площади под кривой и максимальной концентрации (Cmax) в диапазоне доз от 1 до 3 мг/кг (что в три раза превышает одобренную дозу). После повторного в/в введения в дозе 1 мг/кг каждые 12 часов в равновесном состоянии наблюдается примерно 45% накопление препарата в организме.

Распределение

Препарат характеризуется значительным распределением с объемом распределения в равновесном состоянии приблизительно 321 л. Связывание с белками плазмы зависит от концентрации и варьирует от 79% до 90% при концентрациях в плазме от 100 до 10 000 нг/мл.

Биотрансформация

Метаболизируется преимущественно окислительными путями с участием CYP3A4 и флавинсодержащих монооксигеназ.

Элиминация

После в/в введения однократной дозы меченного радиоактивным изотопом эравациклина (60 мг), его выведение происходит как с мочой, так и с калом, при этом около 34% и 47% дозы обнаруживаются в моче и кале соответственно. В неизмененном виде с мочой выводится около 20% введенной дозы эравациклина, а с калом — 17%; остальная часть обнаруживается в виде метаболитов. Средний период полувыведения составляет почти 20 часов при клиренсе 17,82 л/мин.[1]

Эравациклин не следует применять у пациентов с известной гиперчувствительностью к эравациклину, другим антибактериальным препаратам группы тетрациклинов или любому компоненту препарата.[2]

• Одновременное применение сильных индукторов CYP3A может снижать системную экспозицию эравациклина, потенциально уменьшая терапевтическую эффективность. Рекомендуется коррекция дозы у пациентов, получающих сопутствующую терапию сильными индукторами CYP3A.
• Применение антибактериальных препаратов класса тетрациклинов связано со снижением протромбиновой активности плазмы, что может усиливать действие одновременно применяемых антикоагулянтов. Пациенты, получающие антикоагулянтную терапию, могут нуждаться в соответствующем мониторинге и коррекции дозы во время лечения эравациклином.[2]

Частые побочные эффекты

• Реакции гиперчувствительности:
• Изменение окраски зубов и нарушения формирования эмали
• Рвота
• Угнетение роста костей
• Clostridium difficile-ассоциированная диарея (CDAD)
• Реакции в месте инфузии
• Тошнота

Другие побочные эффекты

• Сердцебиение
• Острый панкреатит и некроз поджелудочной железы
• Боль в груди
• Гипокальциемия
• Головокружение и дисгевзия
• Тревожность, бессонница и депрессия
• Плевральный выпот
• Одышка
• Сыпь и гипергидроз[2]

1. Реакции гиперчувствительности: Тяжелые реакции гиперчувствительности, включая угрожающие жизни анафилактические реакции, были зарегистрированы при применении антибактериальных препаратов группы тетрациклинов, включая эравациклин. Поэтому препарат не следует применять лицам с подтвержденной гиперчувствительностью к тетрациклину
2. Изменение окраски зубов и гипоплазия эмали: Воздействие эравациклина в периоды формирования зубов (второй и третий триместры беременности, младенчество и дети до 8 лет) может привести к долговременному окрашиванию зубов и гипоплазии эмали.
3. Угнетение роста костей: Применение в поздние сроки беременности, в грудном возрасте и раннем детстве связано с обратимым угнетением роста костей вследствие воздействия на развитие скелета.
4. Clostridium difficile-ассоциированная диарея: Сообщалось о случаях диареи при системной антибактериальной терапии, включая эравациклин; при диарее во время или после лечения следует рассмотреть возможность проведения соответствующей диагностической оценки.[2]
5. Применение в период кормления грудью: Женщинам следует воздерживаться от грудного вскармливания во время применения эравациклина.

1. Исследование IGNITE 1

В рандомизированном исследовании III фазы (IGNITE 1) оценивали эравациклин по сравнению с эртапенемом у 541 госпитализированного взрослого пациента с ОИБП, требующими хирургического или лапароскопического вмешательства. Оценка эффективности проводилась через 25–31 день после начала лечения, а обследование при последующем наблюдении — через 38–50 дней после введения первой дозы исследуемого препарата.

В общей сложности 270 пациентов (средний возраст 54,9 года) получали эравациклин в дозе 1,0 мг/кг каждые 12 часов, а 271 пациент (средний возраст 55,4 года) получали эртапенем в дозе 1,0 г каждые 24 часа в течение как минимум четырех 24-часовых циклов дозирования. Эравациклин продемонстрировал клинические результаты, сопоставимые с эртапенемом, достигнув неменьшей эффективности с благоприятным профилем переносимости (таблица 1).

Эравациклин продемонстрировал стабильную эффективность против распространенных возбудителей ОИБП, включая грамотрицательные организмы с множественной лекарственной устойчивостью, а его переносимость не уступала таковой у эртапенема. Исследование подтверждает эффективность эравациклина как хорошо переносимого варианта лечения, позволяющего избежать применения карбапенемов, у взрослых пациентов с ОИБП.[3]

2. Исследование IGNITE4

В другом рандомизированном исследовании III фазы (IGNITE 4) сравнивали эравациклин с меропенемом у госпитализированных взрослых пациентов с ОИБП. Пациентам в/в вводили 1 мг/кг эравациклина каждые 12 часов или 1 г меропенема каждые 8 часов в течение 4–14 дней. Эравациклин обеспечил клинические результаты, сопоставимые с меропенемом, при ОИБП, включая инфекции, вызванные устойчивыми грамотрицательными организмами (таблица 2).

Эравациклин в целом хорошо переносился, частота желудочно-кишечных побочных эффектов была низкой. Тошнота, рвота и диарея были зарегистрированы менее чем у 5%, 4% и 3% пациентов соответственно, что подтверждает благоприятный профиль безопасности и переносимости.[4]

3. Систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований (РКИ)

В объединенном анализе трех РКИ оценивали эффективность и безопасность эравациклина у взрослых с ОИБП. В модифицированной популяции ITT частота клинического излечения при визите оценки эффективности составила 88,7% (559/630) для эравациклина против 90,1% (492/546) для антибиотиков сравнения (относительный риск [RR] 0,99). Сопоставимые показатели излечения также наблюдались в микробиологической популяции ITT (RR 0,99), клинически оцененной популяции (RR 1,00) и микробиологически оцененной популяции (RR 0,98).

Частота клинических неудач существенно не различалась между эравациклином и препаратами сравнения в модифицированной популяции ITT (RR 1,01), микробиологической ITT (RR 1,34), клинически оцененной (RR 1,03) и микробиологически оцененной популяции (RR 1,32). Профиль безопасности эравациклина также оказался в целом сопоставимым со стандартными методами лечения.

Хотя нежелательные явления, возникшие во время лечения, регистрировались чаще, серьезные нежелательные явления, прекращение лечения из-за побочных эффектов и смертность от всех причин оставались сходными между группами лечения. Полученные результаты свидетельствуют о том, что эравациклин обладает эффективностью, сопоставимой со стандартными методами лечения, при этом сохраняя приемлемый профиль безопасности для лечения ОИБП.[5]

4. Исследование в условиях реальной клинической практики

В недавнем одноцентровом ретроспективном исследовании оценивали применение эравациклина в условиях реальной клинической практики у 13 госпитализированных пациентов с тяжелыми осложненными инфекциями, многие из которых были вызваны высокорезистентными микроорганизмами. Большинство пациентов получали комбинированную терапию, преимущественно с бета-лактамными антибиотиками.

Клиническое излечение было достигнуто у 69,2% пациентов, что подтверждает потенциальную полезность эравациклина при трудноизлечимых МЛУ-инфекциях, встречающихся в рутинной практике. Смертность в основном была связана с тяжелым основным заболеванием, недостаточным контролем источника инфекции и резистентными патогенами.

Эравациклин в целом хорошо переносился, и был зарегистрирован только один подозреваемый случай лекарственной гепатотоксичности. Несмотря на ограничения, связанные с небольшим размером выборки и ретроспективным дизайном, исследование дополняет доказательную базу реальной клинической практики, подтверждающую ценность эравациклина как варианта лечения сложных МЛУ-инфекций помимо ОИБП.[6]

1. Eravacycline. Drugbank. Available from: https://go.drugbank.com/drugs/DB12329
2. Eravacycline. FDA Label. Available from: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/211109lbl.pdf

3. Solomkin J, Evans D, Slepavicius A, Lee P, Marsh A, Tsai L. et al. Assessing the Efficacy and Safety of Eravacycline vs Ertapenem in Complicated Intra-abdominal Infections in the Investigating Gram-Negative Infections Treated With Eravacycline (IGNITE 1) Trial: A Randomized Clinical Trial. JAMA Surgery. 2017 Mar 1;152(3):224-232.
4. Solomkin JS, Gardovskis J, Lawrence K, Montravers P, Sway A, Evans D.et al. IGNITE4: Results of a Phase 3, Randomized, Multicenter, Prospective Trial of Eravacycline vs Meropenem in the Treatment of Complicated Intraabdominal Infections. Clinical Infectious Diseases. 2019 Aug 30;69(6):921-929.
5. Lan SH, Chang SP, Lai CC, Lu LC, Chao CM. The Efficacy and Safety of Eravacycline in the Treatment of Complicated Intra-Abdominal Infections: A Systemic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Journal of Clinical Medicine 2019 Jun 17;8(6):866.
6. Giuliano S, Martini L, Prataviera F, Moreal C, Flammini S, Terrosu G.et al. Eravacycline: Data Based on Real Evidence. NEW MICROBIOLOGICA. 2025 Jul;48(2):137-146.