Гепирон — агонист рецепторов серотонина (5-гидрокситриптамин, 5-ГТ) типа 1A и фармакологический аналог буспирона [1]. Двадцать восьмого сентября 2023 года Управление по  контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) зарегистрировало гепирон для лечения большого депрессивного расстройства (БДР) у взрослых пациентов. При выдаче регистрационного удостоверения препарат позиционировали как инновационный антидепрессант особого класса, который воздействует исключительно на 5-HT1A-рецепторы [2].

Препарат относится к группе азапиронов и превосходит селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) по эффективности в лечении психических расстройств, при этом у него отсутствует характерное для СИОЗС ограничение, связанное с развитием сексуальной дисфункции. Гепирон проявляет более выраженную селективность в отношении 5-HT1A-рецептора по сравнению с СИОЗС [3].

В первых клинических исследованиях были получены перспективные результаты, однако при применении в форме таблеток с немедленным высвобождением (НВ) препарат требовал частого применения по причине короткого периода полувыведения. Только после появления формы с пролонгированным высвобождением (ПВ) гепирон стал составлять конкуренцию другим антидепрессантам.

 

Фармакологический класс: агонист рецепторов серотонина [2]

Гепирон показан для лечения БДР у взрослых пациентов [4].

Гепирон как препарат из группы азапиронов выступает в качестве фармакологического аналога буспирона и оказывает селективное действие как на пресинаптические, так и на постсинаптические 5HT1A-рецепторы [2,5]. Механизм антидепрессантного действия гепирона до сих пор не установлен. Тем не менее считается, что он связан с регулированием серотонинергического действия в центральной нервной системе посредством селективного агонизма в отношении 5HT1A-рецепторов [2].

• Перед началом терапии гепироном необходимо скорректировать любые нарушения электролитного баланса и выполнить электрокардиографию (ЭКГ). Если корригированный интервал QT превышает 450 мсек, терапия гепироном противопоказана.
• ЭКГ необходимо проводить во время подбора схемы применения и дозы и далее с определенной частотой во время лечения.
• Сначала препарат следует применять в рекомендованной начальной дозе 18,2 мг внутрь один раз в сутки, предпочтительно во время приема пищи, примерно в одно и то же время суток.
• На 4-й день исходя из клинического ответа и переносимости препарата у пациента следует рассмотреть увеличение дозы до 36,3 мг один раз в сутки. Далее через 7 дней можно увеличить дозу до 54,5 мг один раз в сутки и еще через неделю — до 72,6 мг один раз в сутки.
• У пациентов пожилого возраста терапию гепироном следует начинать с дозы 18,2 мг один раз в сутки, и через 7 дней дозу можно увеличить до 36,3 мг.
• У пациентов с нарушением функции почек (при клиренсе креатинина менее 50 мл/мин) начальная доза должна составлять 18,2 мг в сутки, и через 7 дней ее можно увеличить до 36,3 мг.
• У пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс B согласно классификации Чайлда — Пью) следует рассмотреть увеличение дозы до 36,3 мг один раз в сутки через 7 дней после начала лечения (2,6; 8,7).
• При одновременном применении с умеренным ингибитором CYP3A4 дозу гепирона следует снизить на 50 % [4].

Всасывание

Фармакокинетика гепирона линейна и в диапазоне доз от 18,2 мг до 72,6 мг пропорциональна дозе. Равновесная концентрация препарата в плазме крови достигается обычно в течение двух-четырех дней после начала его ежедневного применения. Абсолютная биодоступность варьирует в пределах 14–17 %. Максимальная концентрация гепирона в плазме крови (Cmax) достигается в течение 6 часов после применения (Tmax).

После приема пищи с высоким содержанием жиров время достижения максимальной концентрации гепирона в плазме крови (Tmax) составляет 3 часа. Прием пищи оказывает существенное влияние на максимальную концентрацию гепирона в плазме крови (Cmax), а также, хотя и в меньшей степени, на общий уровень экспозиции [AUC]0-tlast, AUC0-∞). Степень влияния приема пищи на указанные показатели зависит от содержания жиров в пище. При применении гепирона после приема пищи системная экспозиция препарата его основных метаболитов стабильно превосходит таковую при приеме препарата натощак.

При сравнении влияния приема пищи с разным составом Cmax гепирона после завтрака с низким содержанием жиров (прибл. 200 ккал) на 27 % выше, чем при приеме препарата натощак, после завтрака со средним содержанием жиров (прибл. 500 ккал) — на 55 % выше, после завтрака с высоким содержанием жиров (прибл. 850 ккал) — на 62 % выше. Значения AUC при применении гепирона после завтрака с низким содержанием жиров приблизительно на 14 % больше, чем при приеме препарата натощак, после завтрака со средним содержанием жиров — на 22 % больше, после завтрака с высоким содержанием жиров — на 32–37 % больше. Влияние содержания жиров в пище на Cmax и AUC основных метаболитов 3’-OH-гепирон и 1PP отражает динамику, наблюдаемую у гепирона.

 

Объем распределения

Кажущийся объем распределения гепирона составляет приблизительно 94,5 л.

 

Связывание с белками

Степень связывания с белками плазмы крови у человека в условиях in vitro составляет 72 %, и указанный показатель не зависит от концентрации. У метаболита 3’-OH-гепирон степень связывания с белками плазмы крови в условиях in vitro составляет 59 %, у метаболита 1-PP — 42 %.

 

Метаболизм

Гепирон подвергается интенсивному метаболизму, и его основные метаболиты 1-PP и 3’-OH-гепирон обнаруживаются в плазме крови в более высоких концентрациях по сравнению с исходным соединением. В качестве основного катализатора метаболизма гепирона до его фармакологически активных метаболитов выступает фермент CYP3A4.
 

Выведение

После однократного приема внутрь гепирона, меченного 14C, приблизительно 81 % радиоактивного вещества обнаруживается в моче и приблизительно 13 % — в кале, в обоих случаях в виде метаболитов. В течение первых 24 часов после приеме гепирона с мочой выводится 60 % введенной дозы. Нарушение функции печени или почек не оказывает выраженного влияния на кажущийся клиренс гепирона.

 

Период полувыведения

Средний период полувыведения гепирона в конечной фазе составляет приблизительно 5 часов.

 

Клиренс

После приема гепирона в дозе 80 мг кажущийся клиренс гепирона и двух его метаболитов, 1-PP и 3’-OH-гепирона, составил 692 ± 804 л/ч, 417 ± 249 л/ч и 146 ± 61,7 л/ч соответственно [2].

Применение гепирона противопоказано:

• при наличии подтвержденной гиперчувствительности к гепирону;
• при наличии тяжелого нарушения функции печени;
• при наличии врожденного синдрома удлиненного интервала QT;
• в случае одновременного применения с сильными ингибиторами CYP3A4;
• при удлиненном корригированном интервале QT более 450 мсек на исходном уровне [4].

Кроме того, гепирон не следует применять одновременно с ингибиторами моноаминоксидазы (иМАО). Не следует назначать препарат пациентам, уже получающим лечение иМАО (например, линезолидом, метиленовым синим в форме для внутривенного введения). Если пациент, получающий лечение гепироном, нуждается в терапии иМАО перед тем, как начать применение иМАО, применение гепирона следует прекратить [6].

• Не следует применять гепирон одновременно с сильными индукторами CYP3A4, поскольку это приведет к снижению экспозиции гепирона.
• Следует соблюдать осторожность при назначении гепирона пациентам с серотонониновым синдромом, особенно при применении гепирона одновременно с другими серотонинергическими препаратами. При возникновении симптомов серотонинового синдрома следует незамедлительно прекратить прием гепирона и начать соответствующую поддерживающую терапию [4].

Наиболее частые побочные эффекты:

• боль в животе;
• головокружение;
• диспепсия;
• бессонница;
• тошнота [4]
   

• Гепирон не следует применять в течение 14 дней после прекращения терапии иМАО.
• Во время терапии гепироном следует контролировать состояние пациента на предмет удлинения интервала QT, поскольку препарат способен удлинять корригированный интервал QT. Перед началом лечения, во время подбора дозы и регулярно во время лечения гепироном следует корректировать все нарушения электролитного баланса и выполнять ЭКГ.
• При применении гепирона одновременно с препаратами, обладающими подтвержденной способностью удлинять интервал QT необходимо еще более внимательно следить за показателями ЭКГ. Особенно внимательно следует наблюдать за состоянием пациентов с корригированным интервалом QT 450 мсек и более, а также у пациентов с двунаправленной желудочковой тахикардией или повышенным риском ее развития. Не следует увеличивать дозу гепирона, если длительность корригированного интервала QT превышает 450 мсек.
• Кроме того, следует помнить о потенциальном риске активации мании/гипомании. Перед назначением гепирона пациентам с биполярным расстройством их следует обследовать.
• Не следует применять гепирон в третий триместр беременности, поскольку это может повысить вероятность развития персистирующей легочной гипертензии и привести к возникновению таких симптомов низкой адаптации у новорожденного, как раздражительность, гипотонус, дыхательный дискомфорт, изменений температуры тела и трудностей при кормлении [4].

Эффективность гиперона ПВ в лечении БДР

В рамках рандомизированного двойного слепого исследования продолжительностью 8 недель оценивали эффективность и переносимость гиперона ПВ по сравнению с плацебо в лечении амбулаторных взрослых пациентов с БДР. Через четыре недели лечения у пациентов в группе применения гиперона ПВ отмечалось статистически значимо более выраженное снижение общей оценки по шкале Гамильтона для оценки депрессии (HAM-D (17)) по сравнению с пациентами в группе плацебо, и указанная разница сохранялась на шестой и восьмой неделях.

В разные временные точки наблюдалось также выраженное улучшение дополнительных конечных точек, например оценок по шкале Монтгомери — Асберга для оценки депрессии, по шкале общего клинического впечатления, по шкале Беча из шести пунктов, по шкале HAM-D из 28 пунктов и по шкале HAM-D для оценки подавленного настроения (пункт 1). Таким образом, на протяжении всего исследования при применении гепирона ПВ у амбулаторных пациентов с БДР наблюдалось статистически значимое снижение выраженности симптомов депрессии и степени тяжести заболевания, при этом препарат в целом хорошо переносился [7].

В другом исследовании, проведенном Feiger AD и соавт., была продемонстрирована хорошая переносимость и эффективность гепирона ПВ при кратковременном применении для лечения БДР. При применении гепирона ПВ среднее изменение оценки по шкале HAM-D-17 относительно исходного уровня в группе пациентов в соответствии с назначенным лечением (гепирон, N = 101; плацебо, N = 103) через 3 и 8 недель было статистически значимо более выраженным по сравнению с плацебо. В группе применения гепирона ПВ по сравнению с группой плацебо зарегистрировано статистически значимо больше пациентов с ремиссией по шкале HAM-D-17 через 6 недель (24,8 % и 13,9 % соответственно) и через 8 недель (28,7 % и 14,9 % соответственно), а также статистически значимо больше пациентов с ответом на терапию по шкале HAM-D-17 через 3 недели (33,7 % и 18,8 % соответственно) и через 4 недели (38,6 % и 24,8 % соответственно).

При применении гепирона ПВ отмечено статистически значимо более выраженное среднее изменение общей оценки по шкале HAM-D-25 во всех оцениваемых временных точках, кроме 6-й недели. В группе применения гепирона ПВ была статистически значимо выше доля пациентов с ответом на терапию по шкале HAM-D-25 через 3 и 8 недель. Серьезных нежелательных явлений у пациентов, получавших терапию гепироном, зарегистрировано не было [8].

 

Применение гепирона ПВ для профилактики рецидивов у амбулаторных пациентов с БДР

Согласно данным другого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования, применение гепирона ПВ в дозе 40–80 мг в сутки предупреждало развитие рецидива у амбулаторных пациентов с рецидивирующим БДР. Гепирон демонстрировал хорошую переносимость при длительном применении в течение приблизительно одного года [9].

 

Стабильная эффективность гепирона ПВ в лечении БДР

В исследовании, проведенном Amsterdam JD и соавт., оценивали эффективность гепирона ПВ с точки зрения профилактики рецидива у амбулаторных пациентов с БДР, у которых изначально наблюдался ответ на терапию гепироном ПВ. Сначала участники исследования получали лечение гепироном ПВ в течение шести недель, после чего пациентов с ответом на терапию рандомизировали либо в группу продолжения терапии гепироном ПВ, либо в группу применения плацебо еще в течение шести недель.

Ответ на терапию был зарегистрирован у 70 из 134 пациентов. Согласно результатам исследования, частота развития рецидивов согласно четырем из шести определений при применении гепирона ПВ была статистически значимо ниже по сравнению с плацебо. Таким образом, по сравнению с плацебо гепирон ПВ обеспечивал более эффективную профилактику рецидивов и в целом хорошо переносился амбулаторными пациентами с БДР, одна для подтверждения этих наблюдений требуются более длительные исследования [10].

 

Применение гепирона ПВ в лечении тревожной депрессии

Цель ретроспективного анализа подгрупп, выполненного Alpert JE и соавт., состояла в оценке эффективности и переносимости гепирона в форме таблеток с ПВ при применении в дозе 20–80 мг/сутки у пациентов с БДР и высоким уровнем тревоги (тревожной депрессией). Указанный анализ выполнили в рамках двойного слепого плацебо-контролируемого исследования длительностью 8 недель по оценке применения гепирона ПВ в лечении БДР. При применении гепирона ПВ через 3, 6 и 8 недель отмечалось статистически значимое снижение общей оценки по шкале HAM-D-17 по сравнению с плацебо. Начиная со второй недели лечения наблюдались также более выраженные изменения средней общей оценки по шкале HAM-D-17 относительно исходного уровня, а также снижение показателей тревоги/соматизации.

На протяжении 8 недель исследования уровень тревоги (HAM-D-17, пункт 12) был стабильно статистически значимо ниже. У пациентов в группе применения гепирона ПВ по сравнению с группой применения плацебо отмечалась более высокая частота ответа на терапию и достижения ремиссии. Гепирон ПВ хорошо переносился. Нежелательные явления были сопоставимы с таковыми при применении плацебо, и наиболее частыми из них были головокружение и тошнота. Авторы исследования сделали вывод, что для пациентов с тревожной депрессией гепирон ПВ является ценным и хорошо переносимым вариантом терапии [11].

Эффективность и переносимость гепирона НВ и ПВ

В другом исследовании оценивали данные о фармакологическом действии и данные клинических исследований гепирона в формах с ПВ и НВ в лечении БДР. Авторы сделали вывод, что гепирон ПВ проявляет более выраженное антидепрессантное действие и обладает более выраженной переносимостью по сравнению с гепироном НВ в лечении БДР [12].

 

Двойное слепое исследование гепирона ПВ, имипрамина и плацебо в лечении БДР

Feiger и соавт. провели еще одно исследование по оценке эффективности гепирона ПВ и имипрамина по сравнению с плацебо в лечении БДР. В этом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании участвовали 123 пациента с БДР, рандомизированные в разные группы для лечения в течение 8 недель. На основании оценок по шкале HAM-D-17, MA-D-28, шкале общего клинического впечатления и общей оценки по шкале Беча для оценки депрессии (основной кластер) гепирон ПВ (10–60 мг/сутки) и имипрамин (50–300 мг/сутки) через 6 и 8 недель были эффективнее плацебо. Гепирон ПВ переносился лучше, чем имипрамин, при этом частота досрочного прекращения терапии из-за развития нежелательных явлений при его применении была ниже [13].

 

Двойное слепое исследование по оценке применения гепирона ПВ в низких и высоких дозах по сравнению с плацебо в лечении амбулаторных пациентов с депрессией

Цель исследования Wilcox CS и соавт. состояла в оценке эффективности и безопасности применения гепирона ПВ в низкой дозе (10–50 мг) и высокой дозе (20–100 мг) по сравнению с плацебо у 145 амбулаторных пациентов с БДР. Согласно результатам указанного двойного слепого исследования, при применении гепирона с ПВ в высокой дозе в разных временных точках, включая 6-ю неделю, отмечалось статистически значимое снижение оценки по шкале HAM-D по сравнению с плацебо.

Исходя из оценки по шкале HAM-D-17 и HAM-D-28, антидепрессантное действие начинается на ранних этапах лечения, и через 1, 2, 4 и 6 недель наблюдается выраженное улучшение, особенно в группе применения препарата в повышенной дозе Ответ на терапию развивался уже на 1-й неделе. Таким образом, гепирон ПВ статистически значимо эффективнее плацебо с точки зрения антидепрессантного действия, и при применении в повышенных дозах хорошо переносится, эффективен и безопасен для лечения амбулаторных пациентов с депрессией [14].

1. Jenkins SW, Robinson DS, Fabre LF Jr, Andary JJ, Messina ME, Reich LA. Gepirone in the treatment of major depression. Journal of Clinical Psychopharmacology. 1990 Jun;10(3 Suppl):77S-85S.
2. Gepirone. Drug Bank. Доступно по ссылке: https://go.drugbank.com/drugs/DB12184. Drug Bank Accession Number: DB12184.
3. Kaur Gill A, Bansal Y, Bhandari R, Kaur S, Kaur J, Singh R et al. Gepirone hydrochloride: a novel antidepressant with 5-HT1A agonistic properties. Drugs Today (Barc). 2019 Jul;55(7):423-437.
4. Gepirone. FDA Label. Доступно по ссылке: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2023/021164s000lbl.pdf (дата последнего обращения: 15 ноября 2023 г.) 
5. Leslie RA. Gepirone. Organon. Current Opinion in Investigational Drugs. 2001 Aug;2(8):1120-7.
6. Gepirone (Rx). Medscape. Доступно по ссылке: https://reference.medscape.com/drug/exxua-gepirone-1000091#5 (дата последнего обращения: 15 ноября 2023 г.)
7. Bielski RJ, Cunningham L, Horrigan JP, Londborg PD, Smith WT, Weiss K. Gepirone extended-release in the treatment of adult outpatients with major depressive disorder: a double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel-group study. Journal of Clinical Psychiatry. 2008 Apr;69(4):571-7.
8. Feiger AD, Heiser JF, Shrivastava RK, Weiss KJ, Smith WT, Sitsen JM, Gibertini M. Gepirone extended-release: new evidence for efficacy in the treatment of major depressive disorder. Journal of Clinical Psychiatry. 2003 Mar;64(3):243-9.
9. Keller MB, Ruwe FJ, Janssens CJ, Sitsen JM, Jokinen R, Janczewski J. Relapse prevention with gepirone ER in outpatients with major depression. Journal of Clinical Psychopharmacology. 2005 Feb;25(1):79-84.
10. Amsterdam JD, Brunswick DJ, Gibertini M. Sustained efficacy of gepirone-IR in major depressive disorder: a double-blind placebo substitution trial. Journal of Psychiatric Research. 2004 May-Jun;38(3):259-65.
11. Alpert JE, Franznick DA, Hollander SB, Fava M. Gepirone extended-release treatment of anxious depression: evidence from a retrospective subgroup analysis in patients with major depressive disorder. Journal of Clinical Psychiatry. 2004 Aug;65(8):1069-75.
12. Robinson DS, Sitsen JM, Gibertini M. A review of the efficacy and tolerability of immediate-release and extended-release formulations of gepirone. Clinical Therapeutics. 2003 Jun;25(6):1618-33.
13. Feiger AD. A double-blind comparison of gepirone extended release, imipramine, and placebo in the treatment of outpatient major depression. Psychopharmacology Bulletin. 1996;32(4):659-65.
14. Wilcox CS, Ferguson JM, Dale JL, Heiser JF. A double-blind trial of low- and high-dose ranges of gepirone-ER compared with placebo in the treatment of depressed outpatients. Psychopharmacology Bulletin. 1996;32(3):335-42.