Доксепин леч большого депрессивного расстройства, тревоги и бессонницы :- Medznat

Смотреть все

ВСТУПЛЕНИЕ

Доксепин — это трициклический антидепрессант, производное дибензоксепина, который применяют для лечения большого депрессивного расстройства (БДР), тревоги и бессонницы [1, 2]. Он был одобрен FDA для лечения БДР или тревоги еще в 1969 году, а для лечения бессонницы — в 2010 году [1–3].

Доксепин ингибирует обратный захват серотонина (5-НТ) и норадреналина (НА) в синаптических щелях центральной нервной системы (ЦНС), повышая уровень этих нейромедиаторов в головном мозге [1]. Этот трициклический антидепрессант также оказывает антагонистическое действие на гистаминовые, мускариновые и альфа-адренергические рецепторы [2, 4].

Фармакологическая группа: Трициклические антидепрессанты [2]

Показания к применению

Доксепин — это психотропный препарат, применяемый для лечения депрессии, тревоги, бессонницы и биполярного (маниакально-депрессивного) расстройства [5].

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ

Антидепрессивное действие доксепина в первую очередь обусловлено ингибированием обратного захвата биогенных аминов в ЦНС, в частности, НА и 5-НТ в синаптических нервных окончаниях. Это ингибирование повышает уровень моноаминов в синаптической щели, что усиливает воздействие на постсинаптические рецепторы нейронов. Кроме того, предполагается, что доксепин может снижать чувствительность как 5-НТ1А-рецепторов, так и бета-адренорецепторов.

При применении доксепина наблюдается дефицит транспортеров дофамина в лобной коре головного мозга, и преобладающее ингибирование транспорта дофамина в этой области объясняется влиянием обратного захвата НА. Таким образом, предполагаемое воздействие доксепина на лобную кору головного мозга заключается в повышении нейротрансмиссии дофамина в этой области [5]. При применении в низких дозах (< 10 мг) доксепин проявляет сильное сродство к Н1-гистаминовым рецепторам, оказывая минимальное воздействие на серотонинергические и адренергические рецепторы и действуя как селективный антагонист Н1-гистаминовых рецепторов.

Стандартная доза антидепрессанта составляет > 75 мг в сутки. При применении в низких дозах (< 10 мг) доксепин преимущественно воздействует на Н1-гистаминовые рецепторы без существенного влияния на серотонинергические и адренергические рецепторы, проявляя селективный антагонизм к Н1-гистаминовым рецепторам. Предполагается, что блокирование Н1-гистаминовых рецепторов в тех фазах суточного цикла, когда высвобождение гистамина и бодрствование снижаются, может облегчить засыпание и поддерживать сон [4].

ДОЗИРОВКА

Лечение бессонницы:

Начальная доза для взрослых пациентов составляет 6 мг 1 раз в сутки. Рекомендуемая доза для пожилых пациентов составляет 3 мг 1 раз в сутки.
Рекомендуется принимать препарат за 30 минут до отхода ко сну; общая суточная доза не должна превышать 6 мг.
Прием препарата в течение 3 часов после еды противопоказан [3].

Лечение тревоги/депрессии:

(а) Взрослые пациенты

Лечение следует начинать с низкой дозы, составляющей 25 мг 1 раз в сутки, постепенно увеличивая ее каждые 5–7 дней.
Доза препарата для приема внутрь может варьироваться от 25 до 300 мг в сутки; при этом максимальная разовая доза составляет 150 мг.
Если общая доза превышает 150 мг, рекомендуется разделить суточную дозу на 2 приема с интервалом в 12 часов.

(b) Пожилые пациенты

Лечение следует начинать с низкой дозы, например, 10 мг 1 раз в сутки, и постепенно ее корректировать.
Препарат принимают ежедневно внутрь вечером в дозе 10–25 мг. При хорошей переносимости следует рассмотреть возможность повышения дозы на 10–25 мг каждые 3 дня у стационарных пациентов и еженедельно у амбулаторных пациентов [6].

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Всасывание

При приеме внутрь доксепин демонстрирует умеренную степень всасывания; его биодоступность составляет 30 %. Средняя максимальная концентрация варьируется от 8,8 до 45,8 нг/мл и достигается через 3,5 часа после применения первой дозы. Всасывание доксепина усиливается при приеме с пищей с высоким содержанием жиров.

Объем распределения

Средний кажущийся объем распределения составляет 20 л/кг.

Связывание с белками

Согласно данным анализа методом равновесного диализа, средняя степень связывания доксепина с белками составляет 75,5 %, в то время как для десметилдоксепина этот показатель составляет 76 %.

Метаболизм

Доксепин подвергается существенной метаболической трансформации с образованием биологически активного метаболита N-десметилдоксепина и других неактивных метаболитов. В общей сложности 55–87 % введенной дозы подвергается метаболизму первого прохождения. Впоследствии происходит вторичный метаболизм с превращением N-десметилдоксепина в глюкуронид.

К основным метаболическим ферментам, участвующим в трансформации доксепина, относятся изоферменты семейства цитохрома Р450, в частности CYP2C19 и CYP2D6, при незначительном участии CYP1A2 и CYP2C9.

Выведение

Процесс выведения доксепина включает две фазы. Он выводится преимущественно с мочой в форме глюкуронидных конъюгатов. Менее 3 % введенной дозы доксепина выводится с мочой в форме нордоксепина или исходного соединения.

Период полувыведения

Средний период полувыведения составляет 15 часов.

Клиренс

У здоровых людей средний общий кажущийся плазменный клиренс доксепина при приеме внутрь в дозе 50 мг составляет 0,93 л/ч/кг [5].

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Зарегистрированы случаи развития гиперчувствительности к доксепина гидрохлориду, неактивным компонентам или другим дибензоксепинам [3]. Следовательно, лицам с гиперчувствительностью к препарату или его вспомогательным веществам не следует принимать доксепин [2].
Применение доксепина противопоказано, если пациент в настоящее время принимает или в течение последних 2 недель принимал ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО).
Не следует применять доксепин у пациентов с узкоугольной глаукомой или значительной задержкой мочи при отсутствии лечения [3].
Применение доксепина противопоказано при сердечно-сосудистых заболеваниях, включая блокаду ножки пучка Гиса в анамнезе. В литературе сообщается о случаях развития атриовентрикулярной блокады сердца, ортостатической гипотензии и нарушений проводимости у пациентов, получавших доксепин, что подчеркивает важность отказа от его применения в таких случаях.
Доксепин не рекомендуется применять у кормящих женщин из-за его неблагоприятного профиля безопасности. Применение доксепина противопоказано у кормящих женщин из-за его седативного действия и угнетающего влияния на дыхание, представляющих потенциальный риск как для матери, так и для младенца [2].

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ПРЕПАРАТАМИ

ИМАО. Доксепин не следует применять у пациентов, получавших ИМАО в течение последних 2 недель [3]. Между применением доксепина и ИМАО (таких как фенелзин и селегилин) необходим интервал 14 дней, чтобы избежать потенциальных взаимодействий [2].
Циметидин. Совместное применение с циметидином усиливает действие доксепина.
Алкоголь. Седативный эффект доксепина может усиливаться при применении с алкоголем.
Седативные антигистаминные препараты и препараты, угнетающие ЦНС. Седативный эффект доксепина может усиливаться при совместном применении с препаратами, угнетающими ЦНС, и седативными антигистаминными препаратами.
Толазамид. Зарегистрированы случаи развития гипогликемии тяжелой степени, связанной с применением толазамида [3].
Ингибиторы CYP2C19 и CYP2D6. Доксепин интенсивно метаболизируется при участии ферментов CYP2C19 и CYP2D6. Совместное применение доксепина с ингибиторами этих ферментов может привести к увеличению экспозиции препарата, что подчеркивает необходимость проявлять осторожность и корректировать дозу при необходимости [7].

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

К наиболее частым нежелательным реакциям, возникающим в ходе лечения, относятся:

Сонливость/седация
Тошнота
Инфекция верхних дыхательных путей
Сухость во рту
Запор
Головная боль и головокружение
Дурнота
Тахикардия
Удлинение интервала QT
Сонливость
Беспокойство
Спутанность сознания
Расстройство желудочно-кишечного тракта
Повышение аппетита и увеличение массы тела
Нечеткость зрения
Задержка мочи
Сыпь и реакции гиперчувствительности

Нечастые, но потенциально серьезные побочные эффекты включают суицидальные мысли и поведение, а также внезапное развитие острой глаукомы [1–3].

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Следует оценить наличие сопутствующих заболеваний. Если бессонница продолжается в течение более 7–10 дней применения, рекомендовано повторное обследование.
Изменения в поведении, патологическое мышление, сложные формы поведения: могут возникать галлюцинации и вождение автомобиля во сне. При любых вновь возникших изменениях в поведении необходимо немедленное обследование.
Препарат следует с осторожностью применять у пациентов с депрессией. Существует вероятность усугубления суицидальных мыслей или депрессии. Чтобы снизить риск преднамеренной передозировки, препарат следует назначать в минимальной эффективной дозе.
Угнетающее действие на ЦНС. При применении доксепина возможны нарушения координации движений и снижение внимательности. После приема доксепина следует воздерживаться от небезопасных видов деятельности, таких как управление тяжелой техникой или вождение транспортного средства.
Отказ от алкоголя. Не следует принимать доксепин одновременно с алкоголем [3].
Беременность. Доксепин относится к категории безопасности применения препарата при беременности С, что указывает на необходимость соблюдать осторожность при его применении у беременных женщин [7].
Риск самоубийства. Доксепин не следует применять у пациентов с риском преднамеренной передозировки или попытками суицида в анамнезе, так как передозировка может привести к смертельному исходу. Пациенты, получающие доксепин, должны находиться под пристальным наблюдением, учитывая предупреждение в черной рамке о потенциальном усугублении суицидальности [2].

Клинические данные

(A) Сравнение эффективности применения доксепина и золпидема при бессоннице

В клиническом исследовании с участием 120 пациентов с диагностированной бессонницей оценивали влияние применения доксепина в дозе 6 мг/сут и золпидема в дозе 5–10 мг/сут внутрь на структуру сна и когнитивные функции. После 8 недель лечения в группе применения доксепина наблюдалось улучшение общего времени сна (TST) и времени, необходимого для полного пробуждения после сна (WASO) (TST: 378,9 ± 21,9 мин, WASO: 80,3 ± 21,4 мин), по сравнению с группой применения золпидема (TST: 333,2 ± 24,2 мин, WASO: 132,9 ± 26,5 мин).

В группе применения доксепина отмечалась большая длительность периода засыпания (28,2 ± 5,6 мин), чем в группе применения золпидема (20,3 ± 4,7 мин). В группе применения доксепина также была отмечена более высокая эффективность сна (77,8 ± 4,2 %) по сравнению с группой применения золпидема (68,6 ± 5,0 %). В группе применения доксепина было достигнуто более низкое значение Питтсбургского индекса качества сна (PSQI) (6,1 ± 1,1), чем в группе применения золпидема (7,9 ± 1,9). Тем не менее в группе применения доксепина частота развития нежелательных явлений, связанных с лечением, была выше (23,3 %), чем в группе применения золпидема (13,3 %). Таким образом, как доксепин, так и золпидем были эффективны с точки зрения улучшения качества сна, но их эффекты различались. У лиц с диагностированной бессонницей терапия доксепином обеспечила более выраженное улучшение исполнительных функций по сравнению с терапией золпидемом [8].

(B) Оценка эффективности терапии доксепином у детей с бессонницей

В другом исследовании оценивали эффективность применения доксепина у 29 детей (в возрасте от 2 до 17 лет) с бессонницей. Терапию начинали со средней дозы 2 мг, которую постепенно повышали до средней поддерживающей дозы 10 мг. Средняя продолжительность периода последующего наблюдения составила 6,5 ± 3,5 месяца. В общей сложности 4 из 29 пациентов (13,8 %) прекратили применение доксепина из-за неэффективности или развития нежелательных реакций.

Среди остальных пациентов у 8 (27,6 %) наблюдалось значительное снижение выраженности бессонницы во время лечения доксепином, у 8 (27,6 %) — умеренное улучшение, у 10 (34,5 %) — незначительное улучшение, а у 3 (10,3%) улучшение было минимальным или отсутствовало (см. рисунок 1).

Нежелательные явления, в частности поведенческие побочные эффекты, такие как агрессия и энурез, были зарегистрированы только у 2 пациентов (6,9 %). Таким образом, результаты этого исследования свидетельствуют, что применение доксепина в низкой дозе — эффективный и хорошо переносимый метод лечения бессонницы у детей [9].

(C) Применение доксепина в низких дозах для лечения генерализованного тревожного расстройства (ГТР)

В исследовании, проведенном Zhang M и соавт., применение доксепина в низких дозах для лечения ГТР характеризовалось благоприятными показателями клинической эффективности и безопасности. Было установлено, что доксепин эффективно снижал выраженность тревоги у пациентов с ГТР и ее влияние на нейроэндокринную систему и метаболическую активность, связанную с уровнем глюкозы и липидов в сыворотке крови. В общей сложности 49 пациентов китайского происхождения (20 пациентов мужского пола и 29 пациентов женского пола) с ГТР рандомизировали для получения доксепина в низких дозах 6,25–12,5 мг в сутки.

После 12 недель применения доксепина в низких дозах средний балл по шкале Гамильтона для оценки выраженности тревоги (HAMA) снизился с 19,50 ± 1,22 до 8,50 ± 3,61. Уровни свободного трийодтиронина в сыворотке крови (4,78 ± 0,51 по сравнению с 5,15 ± 0,52 пг/мл), адренокортикотропного гормона (АКТГ) (4,33 ± 2,14 по сравнению с 6,12 ± 3,02 пмоль/л), общего холестерина (4,55 ± 1,01 по сравнению с 5,93 ± 1,66 ммоль/л), холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) (2,43 ± 0,88 по сравнению с 3,76 ± 1,25 ммоль/л), глюкозы в крови натощак (5,06 ± 0,43 по сравнению с 5,78 ± 0,81 ммоль/л) и триглицеридов (1,69 ± 1,51 по сравнению с 3,39 ± 2,86 ммоль/л) были статистически значимо выше, чем до лечения. Однако после лечения статистически значимые различия в массе тела (62,00 ± 7,45 по сравнению с 64,00 ± 6,44 кг) и индексе массы тела (23,70 ± 2,35 по сравнению с 24,48 ± 2,11 кг/м2) отсутствовали [10].

(D) Применение доксепина в низких дозах для снижения выраженности сопутствующей бессонницы у пациентов с тревожным расстройством

В рандомизированном исследовании в параллельных группах 78 пациентов с тревожным расстройством с сопутствующей бессонницей рандомизировали в две группы. Пациенты в первой группе (39 случаев) получали циталопрам в дозе 20 мг в сутки, а пациенты во второй группе (39 случаев) — доксепин в дозах от 6,25 до 12,5 мг в сутки в течение 12 недель.

В трех контрольных моментах времени (через 4, 8 и 12 недель) в группах применения циталопрама и доксепина наблюдалось статистически значимое снижение значений PSQI и 6 факторов PSQI (р < 0,05). Кроме того, выраженность тревоги в обеих группах заметно снизилась на фоне наблюдаемого улучшения качества сна (р < 0,05). Через 8 недель (р < 0,01) и 12 недель (р < 0,001) в группе применения доксепина отмечались меньшая длительность периода засыпания и более высокая субъективная оценка качества сна по сравнению с группой применения циталопрама.

Следует отметить, что статистически значимых различий в частоте развития нежелательных явлений между двумя группами выявлено не было (р = 0,404). Эти результаты свидетельствуют, что доксепин в низких дозах эффективен у пациентов с тревожным расстройством с сопутствующей бессонницей [11].