Диабетическая периферическая нейропатия (ДПН) — это самый распространенный вид нейропатии в развитых странах. По оценкам специалистов ее распространенность у пациентов с сахарным диабетом составляет 50 %, что создает значительную экономическую нагрузку. Наиболее распространенными формами ДПН, являются симметричная, дистальная и хроническая сенсомоторная полинейропатия, а к наиболее редким относятся асимметричная или фокальная нейропатия, такая как радикулопатия туловища, диабетическая мышечная атрофия и компрессионный паралич.

Американская академия неврологии и Американская ассоциация нервно-мышечной и электродиагностической медицины опубликовали обширные обзоры методов лечения диабетической периферической нейропатии. В 2011 году Американская академия физической медицины и реабилитации выпустила статью, в которой отмечается эффективность терапии прегабалином для лечения диабетической периферической нейропатией. Однако авторы указывают на то, что применение других препаратов, таких как амитриптилин и венлафаксин, также может быть эффективным.

ОБОСНОВАНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

В 2017 году был опубликован систематический обзор результатов последних рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) препаратов для лечения диабетической периферической нейропатии.  Однако в этот обзор не были включены данные о некоторых новых препаратах, а также данные пациентов, у которых отмечалось снижение боли на 30 или 50 %.

Таким образом, текущий систематический обзор был проведен для определения преимуществ и недостатков вариантов лечения боли при диабетической периферической нейропатии и повышении качества жизни, связанного со здоровьем.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Цель настоящего систематического обзора состояла в определении эффективности разных препаратов с точки зрения облегчения боли при болезненной диабетической периферической нейропатии.

Поиск научных публикаций

Был проведен поиск в таких базах данных, как PubMed, MEDLINE и Embase (за период с 1 января 2008 г. по 1 июня 2020 г.).  О результатах обзора сообщалось в соответствии с согласованными положениями Предпочтительных правил сообщения о результатах систематических обзоров и мета-анализов (PRISMA). Поиск проводили только на английском языке.

Критерии включения

• В обзор включали плацебо-контролируемые двойные слепые РКИ по оценке эффективности применения разных анальгетиков для облегчения боли у лиц (в возрасте старше 18 лет) с болезненной диабетической периферической нейропатией.

Критерии исключения

Из обзора исключали следующие исследования:

• исследования с продолжительностью терапии 4 недели или менее и исследования у пациентов с интенсивной болью;
• исследования, в которых не выделяли пациентов с болезненной периферической нейропатией в отдельную подгруппу;
• исследования, в которых препараты вводили внутривенно, применяли безрецептурные препараты, а также использовали нелекарственные методы лечения, такие как физиотерапия и применение биологически активных добавок.

Отбор исследований и извлечение данных

Идентификацию и отбор исследований проводили двое рецензентов, разногласия между которыми разрешались путем обсуждения. Кроме того, чтобы исключить пропуски исследований вручную был выполнен поиск ссылок в опубликованных систематических обзорах и метаанализах.

В соответствии с заранее определенными стандартами было выполнено независимое извлечение данных в таблицу Excel. Для каждого из включенных исследований извлекли следующие данные: исходные характеристики, продолжительность исследования, тип и продолжительность вмешательства, демографические характеристики и дизайн исследования.

Оценка риска систематических ошибок и оценка качества

Для оценки включенных исследований на предмет риска систематической ошибки использовали инструмент Кокрейновского сотрудничества для оценки риска систематической ошибки. Для непрерывных переменных использовали стандартизованную разность средних (СРС) с 95 % доверительным интервалом (95 % ДИ), а для дихотомических переменных были определены отношение рисков (ОР) и 95 % ДИ. Для оценки эффективности препаратов и плацебо до и после лечения проводили оценку изменений. Изменение считалось статистически значимым при значении p = 0,05.

Для оценки данных использовали программное обеспечение для метаанализа RevMan V.5.3. Для количественного определения неоднородности использовали индекс I2. При значенях I2 на уровне 75, 50 и 25 % неоднородность оценивалась как значительная, умеренная и низкая соответственно. В случае неоднородности оценку проводили по подгруппам. Для каждой конечной точки общее качество данных оценивали по 5 критериям (косвенность, систематическая ошибка, риск систематической ошибки, несоответствие и расхождение) с использованием программного обеспечения GRADE Pro (V.3.6).

Конечные точки исследования

• Основными конечными точками были оценка интенсивности боли (с помощью валидированной шкалы для повышения надежности результатов измерений) и частота развития нежелательных явлений.
• Дополнительной конечной точкой было снижение интенсивности боли на 30 и 50 %.

Результаты

Характеристики исследования и участников:

• В ходе поиска были выявлены  2 184 статьи, из которых 138 полных текстов были сочтены подходящими.
• Была исключена 101 полнотекстовая статья по причине несоответствия критериям включения.
• Критериям включения соответствовали 37 РКИ у пациентов с болезненной диабетической периферической нейропатией, проведенные с 1 января 2008 г. по 1 января 2021 г..
• Из этих РКИ в 32,4 % исследованиях оценивали эффективность применения прегабалина, в 10,8 % исследованиях — дулоксетина, в 10,8 % исследованиях — капсаицина и в 8,1% % исследованиях — тапентадола, ABT-894, ABT-594 и клонидина.
• Продолжительность лечения составляла от 4 недель до 1 года, и большинство исследований были проведены в США или Европе.

Влияние терапии на исход

• У пациентов с болезненной диабетической периферической нейропатией отмечалась эффективность терапии дулоксетином и прегабалином, но также были зарегистрированы значительные нежелательные явления.
• Выраженного обезболивающего действия ABT-894 и габапентина по сравнению с плацебо не наблюдалось.
• Тапентадол как опиоид обеспечивал эффективное обезболивание, однако из-за риска развития зависимости этот препарат необходимо использовать с осторожностью.
• Хотя применение капсаицина, лакосамида и мирогабалина было более эффективным по сравнению с плацебо, их действие было менее выраженным по сравнению с прегабалином.

Для оценки эффективности применения разных препаратов у пациентов с болезненной диабетической периферической нейропатией был проведен метаанализ данных опубликованных на сегодняшний день исследований. Установлено, что терапия тапентадолом, дулоксетином, лакосамидом, прегабалином и капсаицином более эффективна по сравнению с плацебо, однако качество данных исследований было низким. В своих рекомендациях Американская академия неврологии и Европейская ассоциация неврологов предлагают прегабалин в качестве препарата первой линии.

Результаты этого исследования свидетельствуют о статистически значимых различиях в оценках интенсивности боли и снижения интенсивности боли на 30 и 50 % у пациентов, получавших прегабалин, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Отмечена высокая неоднородность данных для терапии прегабалином в связи с большим количеством включенных исследований, а также в связи с несогласованностью методологии исследований и стандартов оценки боли в разных статьях. Поэтому для снижения влияния этой неоднородности провели оценку в подгруппах, по результатам которой отмечалась более высокая эффективность прегабалина по сравнению с плацебо.

Также выявлено, что некоторые пациенты плохо переносят терапию прегабалином в высоких дозах. В таких случаях эффекта более низкой дозы может быть недостаточно, а повышение дозы невозможно из-за развития токсических реакций. Кроме того, решающую роль может играть фактор этнической принадлежности. Несмотря на то, что прегабалин и габапентин имеют схожий механизм действия, и в клинической практике они часто используются взаимозаменяемо, в ходе исследований статистически значимых различий в эффективности применения габапентина и плацебо не выявлено.

Также не отмечалось статистически значимых различий в эффективности терапии ABT894, недавно разработанным препаратом, и плацебо. Необходимо дальнейшее изучение обезболивающего действия габапентина и ABT-894 в ходе более длительных и крупных РКИ. Несмотря на наблюдаемое статистически значимое различие между применением лакосамида и капсаицина в оценках интенсивности боли по сравнению с плацебо, статистически значимого различия с точки зрения снижения интенсивности боли на 30 % не отмечалось. 

Таким образом, хотя терапия лакосамидом и капсаицином позволяет уменьшить интенсивность боли у пациентов с болезненной диабетической периферической нейропатией, она не оказывает выраженого обезболивающего действия. Кроме того, при применении капсаицина риск развития токсических реакций статистически значимо выше по сравнению с применением лакосамида. Мирогабалин был специально разработан для облегчения периферической нейропатической боли. Было установлено, что терапия мирогабалином позволяет статистически значимо снизить оценку интенсивности боли, однако в отношении снижения интенсивности боли на 50 %, статистически значимых различий по сравнению с плацебо не наблюдалось.

Дулоксетин (селективный ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина) широко используется в медицинской практике. При использовании капсаицина, прегабалина, дулоксетина и тапентадола отмечался более высокий риск развития нежелательных явлений по сравнению с плацебо, тогда как при применении ABT894, лакосамида и габапентина статистически значимых различий не выявлено. Кроме того, полученные данные свидетельствуют о том, что риск развития нежелательных явлений при применении тапентадола и капсаицина статистически значимо выше, чем при применении дулоксетина и прегабалина.

Согласно результатам исследований, переносимость прегабалина сопоставима с переносимостью плацебо или несколько хуже. Исследователи сравнили данные по безопасности, полученных в ходе РКИ по оценке применения прегабалина для лечения болезненной диабетической периферической нейропатии у пациентов европеоидной расы, с таковыми в двух аналогичных исследованиях у пациентов восточноазиатского происхождения. Было отмечено, что у пациентов восточноазиатского происхождения чаще наблюдаются такие нежелательные явления, как увеличение массы тела, головокружение, периферические отеки и сонливость по сравнению с представителями европеоидной расы.

Причиной этого может быть относительно низкая средняя масса тела у лиц восточноазиатского происхождения и более высокая степень воздействия прегабалина. Это, в свою очередь, приводит к снижению переносимости и статистически значимому уменьшению назначаемой средней дозы. Поскольку большинство исследований было проведено в Европе/Северной Америке, расовая принадлежность, как представляется, не оказывает статистически значимого влияния на фармакокинетику прегабалина. Для дальнейшей проверки этнических различий в фармакодинамике необходимо провести более качественные и надежные исследования у пациентов восточноазиатского происхождения.

По результатам исследования было выявлено, что дулоксетин более эффективен по сравнению с прегабалином с точки зрения снижения интенсивности боли на 30 и 50 %. Кроме того, отмечались статистически значимые различия в отношении частоты развития нежелательных явлений. Таким образом, для лечения болезненной диабетической периферической нейропатии эффективность дулоксетина выше.  Было установлено, что полученные результаты согласуются с результатами других исследований по оценке применения разных лекарственных препаратов для лечения болезненной диабетической периферической нейропатии.

В 2008 г. был проведен метаанализ для оценки эффективности терапии прегабалина у пациентов с болезненной диабетической периферической нейропатией. Установлено, что применение прегабалина было более эффективно по сравнению с плацебо в отношении уменьшения выраженности боли, связанной с болезненной диабетической периферической нейропатией. Результаты исследования, проведенного Zhang и соавт., указывают на то, что терапия прегабалином более эффективна для лечения боли, связанной с диабетической периферической нейропатией, по сравнению с плацебо. Однако эти результаты не учитывали исходных различий между группами.

В ходе недавних исследований была проведена оценка влияния терапии прегабалином на выраженность невралгии. Полученные данные свидетельствуют об эффективности применения прегабалина у пациентов с периферической невралгией. Однако необходимо учитывать, что в данное исследование были включены пациенты с постгерпетической невралгией. Кроме того, в указанных исследованиях оценивали только эффективность прегабалина. Согласно результатам исследования, проведенного Waldfogel и соавт., и тапентадол, и прегабалин оказывают выраженное терапевтическое действие в отношении болезненной диабетической периферической нейропатии.

Однако при применение 0,075 % раствора капсаицина не было выявлено статистически значимых различий по сравнению с плацебо в первую очередь из-за комплексной оценки терапии капсаицином в разных концентрациях. В большинстве исследований продолжительность лечения составляла менее 3 месяцев, и лишь в нескольких исследованиях она превышала этот период. Поскольку болезненная диабетическая периферическая нейропатия требует длительного лечения, в клинической практике эти препараты обычно используются в долгосрочном периоде для уменьшения выраженности симптомов у пациентов.

Таким образом, невозможно оценить долгосрочное воздействие этих препаратов или нежелательные реакции на их применение. В отношении опиоидов отмечалось, что тапентадол более эффективен для лечения болезненной диабетической периферической нейропатии. Согласно результатам исследования, применение тапентадола обеспечивает достижение лучших оценок боли, а также более высокой частоты снижения интенсивности боли на 30 и 50 % по сравнению с другими лекарственными средствами. Терапия тапентадолом позволила достичь наибольшего снижения оценки боли по сравнению с группой плацебо. Но, поскольку все включенные исследования были краткосрочными, их результаты показали, что применение тапентадола значительно повышает риск развития нежелательных явлений.

В связи с недостаточностью доказательств долгосрочной эффективности и растущим количеством данных о серьезных рисках, связанных с применением опиоидов (в основном, злоупотребление и зависимость), Американская академия неврологии в своих рекомендациях не предлагает использовать опиоиды для лечения хронической боли. Для дальнейшего подтверждения эффективности и безопасности этих препаратов должны быть разработаны РКИ с крупными выборками, длительными периодами последующего наблюдения и строгими критериями включения. Это обеспечит более четкие ориентиры при принятии решений в клинической практике.