Местное применение куркумина при остеоартрите коленного сустава: рандомизированное контролируемое исследование

У взрослых пациентов с остеоартритом коленного сустава (ОАКС) четырехнедельный курс местного нанесения геля куркумина дает умеренное, но статистически значимое снижение боли в коленном суставе, сохраняя при этом благоприятный профиль безопасности.

Остеоартрит (ОА) является наиболее распространенным заболеванием суставов в мире, а коленный сустав поражается чаще всего, составляя подавляющее большинство случаев ОА. Он приводит к разрушению хрящевой ткани, ремоделированию костной ткани и воспалению суставов, вызывая хроническую боль, снижение подвижности и ухудшение качества жизни. Стандартные методы лечения — ацетаминофен, пероральные или местные нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и инъекции кортикостероидов — обеспечивают лишь умеренное облегчение, и многие пациенты не переносят их или имеют сопутствующие заболевания, исключающие их применение.

Куркумин, природное полифенольное соединение, получаемое из куркумы (Curcuma longa), обладает противовоспалительными, антиоксидантными и анальгетическими свойствами. Многочисленные клинические исследования и метаанализы показали, что пероральный прием куркумина может облегчать боль у пациентов с ОАКС. Однако его клиническая полезность ограничена низкой биодоступностью при пероральном приеме, а высокие дозы могут быть связаны с желудочно-кишечным дискомфортом или потенциальной гепатотоксичностью.

Местное или трансдермальное применение позволило бы избежать этих проблем, однако клинические исследования этого метода применения практически не проводились. VAS-101 — это исследуемый лекарственный препарат - гель с куркумином для местного применения, использующий запатентованную трансдермальную платформу доставки, предназначенную для обхода метаболизма в печени и улучшения абсорбции. Доклинические работы показали измеримые уровни куркумина в крови и снижение болевой чувствительности при трансдермальном пути введения, что послужило обоснованием для его тестирования у людей с ОАКС.

Цель исследования

Целью данного исследования была оценка клинической эффективности, переносимости и безопасности четырехнедельного курса местного применения геля VAS-101 по сравнению с плацебо-гелем для лечения боли в коленном суставе и связанных с ней симптомов у взрослых с ОАКС.

(а) Дизайн исследования

Было проведено 4-недельное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с двумя параллельными группами. Рандомизация проводилась в соотношении 1:1 с помощью компьютеризированного калькулятора рандомизации.

(b) Включение пациентов и место проведения исследования

Набор участников проводился с февраля по июнь 2025 года. Исследование проводилось в Clinical Research Australia, Перт, Западная Австралия.

(c) Критерии включения

• Не имеющие других заболеваний взрослые мужчины или женщины в возрасте 45–75 лет
• ОАКС по клиническим критериям Национального института здоровья и клинического совершенствования (NICE) (возраст ≥45, боль в коленном суставе, связанная с активностью, утренняя скованность ≤30 минут)
• Индекс массы тела (ИМТ) от 18 до 32 кг/м²
• Документально подтвержденный ранее поставленный диагноз ОА коленного сустава
• Средний показатель боли в коленном суставе при ходьбе 4–7 баллов по 10-балльной числовой рейтинговой шкале (ЧРШ) за последнюю неделю при скрининге
• Боль в коленном суставе более чем в 50% дней за предыдущий месяц
• Отсутствие планов начинать новое лечение в течение периода исследования

(d) Критерии исключения

• Недавно диагностированные или неконтролируемые заболевания (например, сердечно-сосудистые, сахарный диабет, желудочно-кишечные, эндокринные, неврологические, онкологические) или любое состояние, которое, по мнению исследователей, угрожает безопасности или достоверности данных
• Артрит тазобедренного сустава или хроническая боль в спине, существенно влияющие на функциональные возможности
• Внутрисуставная инъекция кортикостероида или гиалуроновой кислоты в целевой коленный сустав в пределах 6 месяцев
• Операция на целевом коленном суставе, проведенная за последние 6 месяцев, или запланированная операция на время проведения исследования
• Клинически значимая инфекция, травма или заболевание в течение 28 дней до скрининга
• Запланированные интенсивные физические нагрузки (например, марафон, приседания с отягощениями) во время исследования
• Известная аллергия на продукты, содержащие куркумин
• Травма коленного сустава в пределах 3 месяцев до скрининга
• Текущее использование продуктов, содержащих куркумин
• Применение новых или изменение применения назначенных лекарственных препаратов, растительных препаратов или пищевых добавок в течение 4 недель до скрининга
• Употребление более 14 стандартных порций алкогольных напитков в неделю
• Регулярное употребление запрещенных наркотиков за последние 12 месяцев
• Беременность, кормление грудью или планирование беременности в течение 2 месяцев

(e) Размер выборки

В общей сложности было рандомизировано 60 участников (по 30 человек в каждой группе). Размер выборки был определен на основе расчета мощности, обеспечивающего 80% мощность для обнаружения разницы в 15 баллов по 100-балльной шкале исходов (стандартное отклонение 19) с учетом 10% отсева.

(f) Вмешательство и последующее наблюдение

• Участники наносили 0,1 мл (два нажатия) либо VAS-101 (обеспечивающего поступление 8 мг 50% куркуминоидов на дозу), либо соответствующего желтого геля плацебо на перипателлярную область и надколенник целевого коленного сустава через день.
• Гель втирали в кожу с помощью предоставленной зубной щетки в течение как минимум 1 минуты, накрывали наколенником, оставляли на месте примерно на 10–12 часов, а затем смывали.
• Участники получали лечение в течение 28 дней, с визитами в клинику на 0-й, 14-й и 28-й дни и онлайн-анкетами на 7-й и 21-й дни.

(h) Конечные точки

• Первичная: Изменение показателя боли по шкале оценки исходов повреждений и заболеваний коленного сустава (KOOS) с 0-го по 28-й день.
• Вторичные: Оценивались также: остальные субшкалы KOOS (симптомы и скованность, повседневная активность, спорт и отдых, качество жизни), ежедневная числовая рейтинговая шкала боли (ЧРШБ) при ходьбе, функциональные тесты (подъём со стула за 30 секунд, быстрая ходьба на 40 метров, тест «встань и иди» на время и тест с шестиминутной ходьбой), Общее впечатление пациента об изменении (PGIC), приём препаратов для неотложного купирования боли, общая оценка переносимости терапии пациентом (PGATT), а также оценка ожидаемой эффективности (например, по шкале CTTES).

(i) Статистический анализ

Генерализованные линейные смешанные модели (GLMM) сравнивали группы на основе популяции всех рандомизированных пациентов (FAS) и популяции участников, завершивших исследование в соответствии с протоколом (PPS), с поправкой на исходный балл, возраст, пол, ИМТ и оценку ожиданий от лечения, с последовательной поправкой Бонферрони для множественных сравнений и иерархическим порядком тестирования для вторичных конечных точек. Минимальное клинически значимое различие (MCID, порог 15,4 балла) анализировалось с помощью критерия хи-квадрат. Данные об использовании лекарственных препаратов с ненормальным распределением анализировались с помощью U критерия Манна-Уитни; данные о безопасности анализировались с помощью дисперсионного анализа с повторными измерениями. Статистическая значимость определялась как p ≤ 0,05 (двусторонний тест).

В общей сложности был обследован 101 человек, из которых 60 участников соответствовали критериям отбора и были случайным образом распределены в группы. Тридцать участников были распределены в группу местного применения куркумина VAS-101 и тридцать — в группу плацебо. Два участника из группы VAS-101 прекратили участие в исследовании по причинам, не связанным с лечением (рисунок 1).

(a) Показатели боли

• Препарат VAS-101 показал лучшие результаты по основному показателю — оценке по шкале боли KOOS — по сравнению с плацебо через 28 дней (β = 5,12; коэффициент Коэна d = 0,62; p = 0,041).
• Средние показатели боли по KOOS улучшились на 9,09 балла (улучшение на 14,9%) с VAS-101 по сравнению с 3,97 баллами (улучшение на 6,5%) с плацебо. Аналогичные результаты наблюдались при анализе популяции участников, завершивших исследование в соответствии с протоколом.
• Ежедневные показатели ЧРШБ также были в пользу VAS-101, показывая значительное взаимодействие времени и лечения (F=4,42; d=0,55; p=0,005). Боль снизилась на 0,65 балла с 1-й по 4-ю неделю в группе VAS-101 (p<0,001), в то время как в группе плацебо не было значимого снижения (0,14 балла; p=0,983).
• Клинически значимое снижение боли (MCID по KOOS >15,4) было достигнуто у 32,1% испытуемых, получавших VAS-101, против 13,3% получавших плацебо, хотя это различие не достигло статистической значимости (p=0,086).

Участники, получавшие VAS-101, показали более выраженное улучшение по подшкале спорт и отдых KOOS, чем плацебо (12,9 против 6,5 баллов; β=6,41; d=0,57; p=0,046). Однако этот результат не соответствовал заранее определенным иерархическим критериям статистической значимости. Не было выявлено существенных различий по подшкалам симптомы/скованность, повседневная активность или качество жизни.

(c) Тесты, основанные на оценке функциональных характеристик

Не было обнаружено значительных групповых различий в тестах на подъем со стула, быструю ходьбу, тесте «встань и иди» на время или тесте с шестиминутной ходьбой.

(d) Препараты для оказания неотложной помощи

• Количество дней без применения препаратов для оказания неотложной помощи было одинаковым в обеих группах (83,3% для VAS-101 против 78,0% для плацебо; p=0,518).
• Участники, получавшие VAS-101, в среднем потребляли меньше таблеток препаратов для оказания неотложной помощи (11,9 против 21,4 таблетки за 28 дней), хотя разница не была клинически значимой (p=0,409).

(e) PGIC

На 28-й день значительно больше участников VAS-101 сообщили о чувстве «значительного» или «очень значительного» улучшения (39,3% против 13,3%, p = 0,019).

Основные результаты суммированы в таблице 1:

(f) Оценка методом слепого исследования

Удалось успешно обеспечить слепое исследование для участников, поскольку большинство из них либо неправильно определили, к какому лечению они относятся, либо остались в неведении (57,1% в группе VAS-101 и 60% в группе плацебо). Только один участник правильно определил распределение между группами лечения на основе цвета геля.

(g) Безопасность и переносимость

• Не было зарегистрировано серьезных нежелательных явлений, нежелательных явлений, связанных с лечением, раздражения кожи или аллергических реакций. Временное желтое окрашивание кожи возникало у некоторых участников, но проходило в течение 2-3 дней после прекращения лечения.
• Среди завершивших лечение 92,9% оценили переносимость VAS-101 как хорошую или отличную, в то время как 7,1% сообщили об умеренной переносимости.
• Не было отмечено существенных изменений ИМТ, артериального давления или пульса в покое между группами.
• Два участника прекратили участие в группе VAS-101, но ни один из случаев не был связан с лечением.

Полученные данные свидетельствуют о том, что консервативная низкая доза геля куркумина, наносимого местно через день в течение четырёх недель, обеспечивает измеримое облегчение боли при ОА коленного сустава по данным самоотчётов пациентов — причём результаты согласуются по двум независимым шкалам боли (подшкала боли KOOS и ежедневная ЧРШБ). Величина эффекта (d = 0,62) по первичной конечной точке сопоставима с суммарными величинами эффекта, сообщенными для местных НПВП (около 0,37) в предыдущих метаанализах. Это позволяет предположить, что местное применение куркумина может обеспечить сопоставимый кратковременный обезболивающий эффект, хотя прямое сравнение ограничено различиями в продолжительности исследований и схемах дозирования в разных исследованиях.

Только в одном другом исследовании изучалось местное применение куркумина при ОА коленного сустава, при этом использовалась более высокая доза (1,5 мл дважды в день в течение 6 недель) и плацебо, не соответствующее по цвету, что вызывает опасения по поводу слепого метода исследования; настоящее исследование укрепляет эту доказательную базу, подтверждая слепой метод исследования и используя несколько валидированных критериев эффективности. Сравнивая эту лекарственную форму для местного применения с более ранним исследованием перорального применения куркумина, проведенным той же исследовательской группой, можно отметить, что оба препарата показали значительное облегчение болевых ощущений по шкале KOOS, при этом величина эффекта была количественно больше при местном применении (0,62 против 0,39), хотя различия в исследуемых популяциях затрудняют прямое сравнение.

Несмотря на значимое облегчение показателей боли, лишь примерно у одной трети пациентов, применявших VAS-101, было достигнуто клинически значимое снижение (MCID), при этом улучшений функциональных или физических показателей не наблюдалось, что позволяет предположить, что терапия даёт скромный, но не универсальный эффект. Предварительные результаты, такие как корреляция между негативными ожиданиями от лечения и более частым использованием препаратов для оказания неотложной помощи, указывают на психологические факторы, которые могут влиять на результаты лечения и заслуживают дальнейшего изучения.