Комбинированная терапия с лобеглитазоном улучшает гликемический контроль при сахарном диабете 2 типа

Добавление лобеглитазона к метформину и ситаглиптину обеспечивает мощную трехкомпонентную терапию, которая снижает уровень HbA1c на 1%, улучшает чувствительность тканей к инсулину и липидный профиль, предлагая безопасный и эффективный вариант для пациентов с неконтролируемой гликемией.

Сахарный диабет 2 типа (СД2) — хроническое заболевание, вызванное резистентностью к инсулину и дисфункцией β-клеток, — приводит к повышению уровня глюкозы в крови, который часто трудно контролировать с помощью изменения образа жизни и приема пероральных препаратов. Ранняя и эффективная комбинированная терапия имеет основополагающее значение для предотвращения осложнений и улучшения результатов лечения. Метформин по-прежнему остается стандартной терапией первой линии для лечения сахарного диабета 2 типа благодаря своей доказанной эффективности и доступности.

Ситаглиптин, первый ингибитор дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), имеет самые веские подтверждающие доказательства в своем классе препаратов. По сравнению с населением западных стран у представителей монголоидной расы обычно наблюдаются более выраженные дефекты секреции инсулина из-за сниженной массы и функции бета-клеток, что делает их более восприимчивыми к ингибиторам ДПП-4. По этой причине наиболее распространенной стратегией у пациентов в Корее является сочетание метформина с ингибитором ДПП-4. Тем не менее, поскольку двойная терапия часто обладает ограниченной долговременной эффективностью, а диабет имеет тенденцию к прогрессированию со временем, применение тройной пероральной терапии становится все более распространенным.

Тиазолидиндионы (ТЗД) повышают чувствительность тканей к инсулину, однако старые препараты этого класса вызывают опасения по поводу безопасности. Лобеглитазон, новый ТЗД, демонстрирует более выраженные эффекты и лучшую безопасность в доклинических и клинических исследованиях. Он помогает улучшить секрецию инсулина, снижает клеточный стресс и обладает противовоспалительными свойствами, что способствует защите функции β-клеток и улучшению гликемического контроля. Ранние клинические исследования показывают, что лобеглитазон безопасен и имеет меньше серьезных побочных эффектов по сравнению с другими ТЗД.

Благодаря этим преимуществам, лобеглитазон может стать полезным третьим препаратом в дополнение к метформину и ситаглиптину, особенно для азиатских пациентов, в том числе людей пожилого возраста и с отсутствием ожирения. Хотя в некоторых рекомендациях для трехкомпонентной терапии предпочтительны ингибиторы SGLT-2, ТЗД, такие как лобеглитазон, могут стать хорошей альтернативой. Однако исследований по добавлению ТЗД к двухкомпонентной терапии метформином и ингибиторами ДПП-4 недостаточно.

Цель исследования

В этом рандомизированном плацебо-контролируемом клиническом исследовании III фазы оценивалась эффективность и безопасность лобеглитазона в качестве дополнительной терапии к метформину и ситаглиптину у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, у которых наблюдался недостаточный гликемический контроль при двухкомпонентной пероральной терапии в Корее.

Это 52-недельное исследование проводилось в 19 клинических центрах Республики Корея в период с апреля 2018 года по декабрь 2021 года в соответствии с Хельсинкской декларацией, рекомендациями по надлежащей клинической практике (GCP) и стандартами Международной конференции по гармонизации (ICH).

Критерии включения

В исследование включались

• Пациенты в возрасте от 19 до 80 лет
• С подтвержденным диагнозом сахарного диабета 2 типа
• Принимающие постоянные дозы метформина (≥1000 мг/сут) и ситаглиптина (100 мг/сут) в течение как минимум 10 недель до скрининга
• С уровнем гликированного гемоглобина (HbA1c) от 7,0% до 10,0% как при скрининге, так и в конце двухнедельного вводного периода
• С индексом массы тела (ИМТ) 21–40 кг/м²
• С уровнем С-пептида натощак ≥1,0 нг/мл

Критерии исключения

• Сахарный диабет 1 типа или вторичные формы диабета
• Сердечно-сосудистые события (например, инфаркт миокарда, инсульт, нестабильная стенокардия или сердечная недостаточность класса III/IV) в анамнезе в течение последних 6 месяцев
• Злокачественные новообразования в анамнезе за последние 5 лет
• Применение инсулина, системных кортикостероидов или других запрещенных лекарственных средств в период исследования
• Любое состояние, которое, по мнению исследователей, может помешать участию в исследовании или интерпретации результатов

Извлечение данных

• Данные собирались проспективно в течение трех этапов:
  (а) Двухнедельный вводный период для стандартизации лечения.
  (b) 24-недельная фаза двойного слепого лечения, в ходе которой пациенты были рандомизированы (1:1) для приема лобеглитазона 0,5 мг или плацебо, продолжая при этом получать метформин (1000 мг/сут) и ситаглиптин (100 мг/сут).
  (c) 28-недельное открытое расширение исследования, в течение которого все участники получали лобеглитазон.
• Были собраны данные по параметрам эффективности, нежелательным явлениям, лабораторным тестам и приверженности лечению. Все данные были централизованно обработаны и проверены.

Результаты исследования

(а) Первичная конечная точка

• Изменение уровня HbA1c по сравнению с исходным через 24 недели.

(б) Вторичные конечные точки

• Изменения HbA1c через 52 недели.
• Изменение количественного индекса проверки чувствительности к инсулину (QUICKI), уровня глюкозы в плазме натощак (FPG), оценки модели оценки гомеостаза для определения инсулинорезистентности (HOMA-IR) и HOMA для функции β-клеток (HOMA-β) на 24 и 52 неделях.
• Изменения липидного профиля: Холестерин липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП), холестерин липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП), триглицериды, мелкие плотные ЛПНП, свободные жирные кислоты и общий холестерин.
• Доля пациентов, достигших HbA1c <6,5% и <7% через 24 и 52 недели.

(c) Результаты оценки безопасности

• Частота возникновения нежелательных явлений, отклонений в результатах лабораторных исследований и изменений жизненно важных параметров.

Данные и статистический анализ

• Расчет размера выборки основывался на выявлении клинически значимой разницы HbA1c между группами, составляющей −0,44%. Расчет предполагал стандартное отклонение 0,94, обеспечивал 90% мощность при двустороннем уровне значимости 5% и учитывал 15% выбывание из исследования.
• Анализ эффективности проводился на модифицированной популяции полного анализа (mFAS). В дополнительных анализах использовался модифицированная популяция всех пациентов, закончивших исследование в соответствии с протоколом. Используя метод переноса данных последнего наблюдения вперед, были обработаны отсутствующие данные в mFAS. Анализы безопасности проводились для всех пациентов, получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата (популяция для оценки безопасности).
• Первичные и вторичные конечные точки были изучены с использованием ковариационного анализа (ANCOVA) с учетом исходного уровня HbA1c и его стратификации (<8,5% или ≥8,5%). Доля качественных признаков оценивалась с помощью точного критерия Фишера или критерия хи-квадрат Пирсона. Значение p менее 0,05 считалось статистически значимым.

Основные результаты

• Из 336 обследованных пациентов 231 были рандомизированы в группы, получающие либо плацебо (115 пациентов), либо лобеглитазон 0,5 мг (116 пациентов). В целом 217 пациентов завершили период лечения, а 195 продолжили и завершили период расширения исследования.
• Средний возраст участников исследования составил 58,65 ± 10,17 года, средний ИМТ — 25,45 ± 2,75 кг/м², средняя продолжительность сахарного диабета 2 типа — 10,97 ± 7,37 года, а средний исходный уровень HbA1c составил 7,84% ± 0,65%.
• Большинство демографических характеристик были схожими между группами на исходном уровне, хотя были отмечены существенные различия в массе тела, показателе FPG и ИМТ.
• На 24-й неделе применение лобеглитазона привело к существенно более выраженному снижению HbA1c, чем плацебо (−1,00% ± 0,09% против 0,02% ± 0,09%), при этом скорректированная средняя разница между группами составила −1,03% (p < 0,0001), что указывает на надежный контроль гликемии.
• Снижение уровня HbA1c при применении лобеглитазона сохранялось в течение 52 недель, включая пациентов, перешедших из группы плацебо. На 24-й неделе больший процент пациентов в группе лобеглитазона достиг целевых уровней HbA1c по сравнению с плацебо:
  (а) HbA1c <6,5% 27,14% против 0,87%
  (b) HbA1c <7,0% : 53,04% против 13,04%
• Уровень FPG был заметно ниже в группе лобеглитазона (разница в скорректированном среднем изменении по сравнению с плацебо составила -30,60 мг/дл).
• Чувствительность к инсулину и функция β-клеток значительно улучшились при применении лобеглитазона, что отражено показателями HOMA-IR (снижение резистентности к инсулину), HOMA-β (улучшение функции β-клеток) и QUICKI (улучшение чувствительности тканей к инсулину).
• Отмечалось положительное влияние на липидный обмен, при этом после применения лобеглитазона наблюдались улучшения основных липидных параметров.
• Общая частота нежелательных явлений составила 27,6% в группе лобеглитазона и 30,4% в группе плацебо, без существенных различий. Серьезные нежелательные явления и реакции, связанные с применением лекарственных препаратов, были схожими в группах пациентов.
• С 24 по 52 неделю частота нежелательных явлений оставалась сопоставимой (22,1% против 19,6%). В большинстве случаев нежелательные явления были легкими или средней степени тяжести. Тяжелых случаев не зафиксировано.
• Отеки, известное нежелательное явление тиазолидиндионов, наблюдались у 3,5% пациентов, получавших лобеглитазон; все случаи были легкими, за исключением одного отека века средней тяжести.
• У пациентов, получавших лобеглитазон, отмечено увеличение массы тела (1,69 кг) и ИМТ (0,62 кг/м2), тогда как в группе плацебо наблюдалось снижение массы тела и ИМТ; эти различия были значимыми.
• Систолическое артериальное давление не изменилось, а диастолическое артериальное давление показало небольшое статистически значимое изменение, которое не имело клинического значения. Ни у одного из пациентов не наблюдалось переломов, сердечной недостаточности или повышения активности печеночных ферментов.
• В целом лобеглитазон переносился хорошо, наблюдались лишь незначительные предвиденные нежелательные явления.

В этом исследовании подчеркивается высокая эффективность лобеглитазона в качестве дополнительной терапии, обеспечивающей значительное снижение HbA1c на 1% за 24 недели, что превышает типичное снижение, наблюдаемое при использовании других комбинаций трехкомпонентной терапии. Положительные гликемические показатели сохранялись на протяжении 52 недель, наряду со значительными улучшениями в резистентности к инсулину и функции β-клеток, даже у пациентов с длительно текущим диабетом, не поддающимся адекватному контролю с помощью метформина и ингибиторов ДПП-4.

Устойчивое снижение подчеркивает эффективность лобеглитазона в снижении уровня глюкозы и подтверждает эффективность терапии ТЗД, продемонстрированную в предыдущих исследованиях, включая данные исследований реальной клинической практики, показывающие эффективность в течение 42 месяцев более чем у 2000 пациентов. Лобеглитазон продемонстрировал благоприятный профиль безопасности: наблюдались лишь незначительные отеки и контролируемое увеличение массы тела.

Кроме того, он положительно влияет на липидный обмен, снижая уровень мелких плотных ЛПНП и свободных жирных кислот, одновременно повышая уровень ХС-ЛПВП, что свидетельствует о потенциальной пользе для сердечно-сосудистой системы. Хотя результаты являются многообещающими, необходимы более длительные исследования для подтверждения устойчивой эффективности и безопасности. В целом лобеглитазон представляется ценным дополнением к схемам трехкомпонентной терапии, обеспечивающим эффективный гликемический контроль и улучшение метаболизма, что может способствовать улучшению долгосрочных результатов лечения сахарного диабета 2 типа.