Внутривенное введение низких доз буторфанола для профилактики гипертермии, ассоциированной с проведением эпидуральной анальгезии у рожениц

Эпидуральная анальгезия (ЭА) является наиболее распространенным методом обезболивания родов, однако она связана с гипертермией, ассоциированной с проведением эпидуральной анальгезии (ГЭА), которая возникает у 15–25% рожениц. Повышение температуры тела матери во время родов связывают с увеличением продолжительности пребывания в стационаре, послеродовым кровотечением, более высокой частотой проведения кесарева сечения и более частым применением антибиотиков. Также наблюдаются неонатальные осложнения, такие как мышечная гипотония, ранние судороги, низкие баллы по шкале Апгар и повышенный риск инфекций.

Патогенез включает стерильное воспаление, вызванное местными анестетиками, активацию цитокинов (интерлейкин [ИЛ]-1β, ИЛ-6, ИЛ-8) и термогенез, опосредованный простагландинами. Предшествующие методы профилактики, такие как применение стероидов, продемонстрировали неоднозначный эффект и потенциальные риски для новорожденного. Агонисты каппа (κ)-опиоидных рецепторов обладают противовоспалительными свойствами и могут уменьшать гипертермию за счет модуляции цитокинов. Буторфанол, смешанный κ-агонист/μ-антагонист, широко используется для обезболивания во время родов и может представлять собой безопасную стратегию профилактики ГЭА.

Цель исследования

Целью данного исследования было оценить, может ли внутривенное (в/в) введение буторфанола в низкой дозе в момент начала ЭА снизить частоту развития ГЭА без ущерба для безопасности матери и новорожденного.

Расчет размера выборки

Ретроспективные данные клинического центра показали, что частота развития гипертермии во время родов составила 15,2%. Пилотное исследование с участием 30 человек показало, что профилактическое применение буторфанола может снизить частоту возникновения примерно на 60%, при этом гипертермия развилась лишь у 6,7% пациенток (2 случая). При использовании двустороннего уровня значимости α = 0,05, мощности 80% (1-β = 0,8), ожидаемом 15% выбывании из наблюдения и соотношении распределения 1:1 необходимый размер выборки был рассчитан как 212 участниц в группе (программа PASS 15.0).

Критерии включения

• Возраст
  Взрослые женщины в возрасте от 18 до 40 лет.
• Индекс массы тела (ИМТ)
  ≤30 кг/м² для снижения осложнений, связанных с ожирением.
• Пациентки с физическим статусом по классификации Американского общества анестезиологов (ASA)
  I–II (здоровые пациентки или пациентки с легким системным заболеванием).
• Характеристики беременности
  Одноплодная беременность ≥37 недель с головным предлежанием плода.
• Количество родов (в анамнезе)
  Первородящие женщины, требующие проведения ЭА.
• Период родов
  Расширение шейки матки ≤3 см на момент начала эпидуральной анестезии.
• Исходные показатели состояния матери и плода
  Температура тела матери в норме, частота сердечных сокращений плода от 110 до 160 ударов в минуту.
• Безопасность
  Отсутствие противопоказаний к эпидуральной анестезии.

Критерии исключения

• Состояние плодных оболочек
  Преждевременный разрыв плодных оболочек.
• Повышенная чувствительность к лекарственным препаратам или применение определенных лекарственных препаратов
  Аллергия на исследуемые препараты, применение опиоидов или седативных средств в течение последней недели, жаропонижающая терапия или применение сульфата магния.
• Анамнез
  Наличие в анамнезе злоупотребления лекарственными препаратами или синдрома обструктивного апноэ сна.
• Тяжелые сопутствующие заболевания
  Нарушения функции сердца, легких, печени или почек.

Вмешательства

Соответствующие критериям отбора роженицы были обследованы и после подтверждения эффективности эпидуральной анальгезии (оценка по числовой рейтинговой шкале [ЧРШ] <4) были случайным образом распределены на две группы (по 212 человек в каждой):

• Группа буторфанола: получили 1 мг буторфанола в/в в 1 мл физиологического раствора
• Контрольная группа: 1 мл стерильного физиологического раствора в/в

В родильном зале, где поддерживалась температура 23°C, у пациенток контролировали артериальное давление, частоту сердечных сокращений, насыщение крови кислородом, параметры электрокардиограммы и частоту сердечных сокращений плода. Исходные значения систолического артериального давления (САД) и частоты сердечных сокращений усреднялись по трем измерениям, проведенным между схватками. Фенилэфрин (100 мкг в/в) вводили, если систолическое артериальное давление снижалось ниже 80% от исходного уровня, а при необходимости проводили дополнительную подачу кислородаесли насыщение периферической крови кислородом(SpO2) падало ниже 95%. Перед началом обезболивания начинали инфузию 500 мл раствора Рингера с лактатом.

Эпидуральная анальгезия проводилась в положении лежа на левом боку в промежутке L2–L3 с использованием иглы Туохи 18G, при этом правильное положение катетера подтверждалось методом потери сопротивления. Для исключения внутрисосудистого или субарахноидального распространения выполняли пробное введение 3 мл 1,5% лидокаина с адреналином, после чего вводили 10 мл 0,125% ропивакаина с 0,4 мкг/мл суфентанила. Пациенты, у которых через 30 минут оценка боли составила ≤3, были рандомизированы для получения либо 1 мл физиологического раствора, либо 1 мл буторфанола (1 мг/мл) в/в.

Поддерживающая анальгезия осуществлялась путем программированного интермиттирующего эпидурального болюса (PIEB) 0,08% ропивакаина с 0,4 мкг/мл суфентанила, по 10 мл каждый час. При использовании пациент-контролируемой эпидуральной анальгезии (PCEA) допускалось введение болюсов по 8 мл с 20-минутным периодом блокировки, до 35 мл/ч, а при необходимости - дополнительное ручное введение болюсов по 5–10 мл.

Критерии эффективности

1. Первичная конечная точка

Первичной конечной точкой была частота развития связанной с ЭА гипертермии у матерей. Температура тела матери в подмышечной области измерялась каждый час в течение первых 6 часов после начала ЭА с помощью ртутного термометра. Гипертермия определялась как максимальная температура ≥38°C, при этом для выявления субфебрильной лихорадки проводился дополнительный анализ при температуре ≥37,5°C.

2. Вторичные конечные точки

В качестве вторичных конечных точек оценивали температуру тела матери, интенсивность болевого синдрома, общее потребление анальгетиков, а также связанные с родами исходы для матери и новорожденного. К исходам для матери относились способ родоразрешения (вагинальные роды, кесарево сечение или оперативное влагалищное родоразрешение), продолжительность родов, использование окситоцина или других утеротонических средств, а также послеродовое кровотечение. К исходам для плода относились отклонения в частоте сердечных сокращений плода (<110 или >160 ударов в минуту), оценка по шкале Апгар у новорожденных и поступление в отделение интенсивной терапии новорожденных (ОИТН).

Статистический анализ

Непрерывные переменные анализировались с помощью t-тестов или критерия Манна–Уитни в зависимости от распределения. Категориальные переменные анализировались с помощью критерия хи-квадрат или точного критерия Фишера. Логистическая регрессия выявила независимые предикторы ГЭА. Были представлены отношения шансов, отношения рисков и 95% доверительные интервалы. Значение P<0,05 считалось статистически значимым.

• Частота случаев гипертермии у матерей: В группе, получавшей буторфанол, этот показатель был значительно ниже по сравнению с контрольной группой.
  (а) T ≥ 37,5 °C: 37,3% по сравнению с 48,6% (P = 0,019)
  b) T ≥ 38,0 °C: 6,1% по сравнению с 17,0% (P = 0,000)
• Динамика температуры тела матери : Буторфанол оказывал защитное действие, снижая устойчивое повышение температуры тела матери со 2-го по 5-й час после эпидуральной анальгезии (P < 0,05).
• Контроль боли и применение анальгетиков : Существенных различий в оценках боли у матерей или общем потреблении анальгетиков между группами не наблюдалось (P > 0,05).
• Нежелательные эффекты: У небольшого числа участников в течение первых 2 часов после эпидуральной анальгезии наблюдалось легкое головокружение, связанное с буторфанолом (P < 0,05).
• Результаты оценки безопасности: В обеих группах не было отмечено серьезных нежелательных явлений у матери или новорожденного.

Данное исследование показывает, что буторфанол значительно снижает частоту возникновения как умеренной (≥37,5°C), так и высокой (≥38°C) гипертермии, связанной с эпидуральной анальгезией у рожениц. В группе, получавшей буторфанол, наблюдалось значительно меньшее количество случаев повышения температуры тела, что подтверждает гипотезу о способности буторфанола ослаблять асептический воспалительный ответ, связанный с эпидуральной анальгезией в родах. Динамика температуры тела матери дополнительно подтверждает эффект препарата: через 2–5 часов после обезболивания температура была значительно ниже, чем в контрольной группе.

Эффективность обезболивания оставалась неизменной, о чем свидетельствуют схожие оценки по ЧРШ и сопоставимое потребление препаратов при эпидуральной анестезии. Хотя первый период родов был несколько дольше у женщин, получавших буторфанол, общие акушерские исходы, включая способ родоразрешения, использование окситоцина и послеродовое кровотечение, оставались схожими. Неблагоприятные исходы у новорожденных не были выявлены: показатели по шкале Апгар, характер сердцебиения плода и количество госпитализаций в отделение интенсивной терапии новорожденных были сопоставимы. В группе, получавшей буторфанол, легкое головокружение чаще наблюдалось на ранних стадиях родов, однако серьезных неблагоприятных последствий для матери или новорожденного не было зафиксировано.

Эти результаты согласуются с известными противовоспалительными свойствами агонистов κ-опиоидных рецепторов и позволяют предположить, что буторфанол прерывает опосредованные цитокинами пути, ответственные за развитие ГЭА. Учитывая последствия гипертермии во время родов для матери и новорожденного, буторфанол представляет собой многообещающее, безопасное и легко применимое профилактическое средство.