Результаты исследования TIME, представленные на Конгрессе Европейского общества кардиологов (ESC) в 2022 году, указывают, что у пациентов с артериальной гипертензией, принимавших антигипертензивные препараты утром или вечером, риск развития явлений со стороны сердечно-сосудистой системы в течение последующих пяти лет был сходным. Результаты этого исследования эффективности в условиях клинической практики противоречат данным, полученным в многочисленных более ранних исследованиях, которые указывают на преимущества приема этих препаратов вечером. Согласно результатам этого исследования, не имеется статистически значимой разницы между приемом антигипертензивных препаратов утром и вечером с точки зрения профилактики сосудистой смерти и развития инфаркта миокарда и инсульта.

По данным анализа, выполняемого исходя из допущения, что все пациенты получили назначенное лечение (ITT-анализ), отношение рисков для основной конечной точки (т. е. комбинированного показателя, включающего госпитализацию по поводу нефатального инфаркта миокарда или нефатального инсульта, а также сосудистую смерть) составило 0,95. При анализе по всем дополнительным конечным точкам и подгруппам были получены сходные результаты, при этом отношение рисков было около 1. В исследовании также было установлено, что прием препарата вечером не оказывает негативного влияния на частоту падений и развития других нежелательных явлений. Если после приема препарата в вечерние часы пациент встает ночью, чтобы сходить в туалет, у него может возникнуть ночная артериальная гипотензия. Это может привести к развитию выраженного головокружения и падению.

Однако в течение дня частота развития различных явлений, связанных с головокружением, была выше. Частота переломов и госпитализации по поводу переломов в обеих группах была сходной. Принимать антигипертензивные препараты можно в любое удобное время. Однако лучше установить определенное время приема препарата и придерживаться его. При этом не имеет особого значения, когда принимается препарат — утром или вечером. Проведение исследования было обосновано тем, что величина АД в течение ночи является лучшим индикатором неблагоприятных исходов у пациентов с недостаточным ночным снижением АД.

Кроме того, результаты предыдущих исследований указывали, что антигипертензивные препараты следует принимать вечером, а не в дневные часы, чтобы обеспечить эффективное снижение ночного АД. Полученные данные свидетельствуют, что при приеме антигипертензивного препарата утром АД выше в утренние часы и ниже вечером. С другой стороны, при приеме препарата вечером АД более низкое утром и более высокое в вечерние часы. Однако изменение в 1–2 мм рт. ст. не является статистически значимым и не влияет на результаты. Оптимальный препарат должен круглосуточно обеспечивать эффективное снижение АД.

 

В исследовании TIME 21 104 пациенты с артериальной гипертензией, по поводу которой они получали лечение, были рандомизированы в группы приема антигипертензивного препарата вечером или утром. На исходном уровне средний возраст участников исследования составил 65 лет, у 14 % присутствовал сахарный диабет, 4 % были курильщиками, у 13 % в анамнезе были сердечно-сосудистые заболевания,

при этом среднее АД на момент включения в исследование составило 135/79 мм рт. ст. В это исследование участников включали из лечебных учреждений первичной и специализированной медицинской помощи с осуществлением контактов через Интернет. Данные о госпитализации и смертельных исходах получали от участников по электронной почте и из электронных медицинских карт, имеющихся в национальных базах данных. Дополнительную информацию получали от семейных врачей и лечебных учреждений.

Оценку полученных результатов выполнил специальный комитет, не располагавший данными о рандомизации. Медиана продолжительности последующего наблюдения за участниками исследования составила 5,2 года. За некоторыми участниками наблюдение продолжали в течение периода длительностью до девяти лет. Основной конечной точки исследования достигли 362 (3,4 %) участника из группы приема препарата вечером (0,69 событий на 100 пациенто-лет) и 390 (3,7 %) участников из группы приема препарата утром (0,72 события на 100 пациенто-лет). Таким образом нескорректированное отношение рисков (ОР) составило 0,95. Мнения наблюдателей о том, какое значение результаты исследования TIME имеют с точки зрения клинической практики, разделились.

Результаты исследования TIME заставили поднять очень важный вопрос и стали пищей для серьезных размышлений. Процесс проведения исследования был полностью нейтральным, а все события проходили этап подтверждения. Степень соблюдения предписанного режима лечения была высокой и составила 60 %. В общей популяции пациентов с артериальной гипертензией при приеме препаратов утром или вечером результаты статистически значимо не различались. Результаты большого количества предыдущих исследований указывали, что прием препаратов вечером позволяет улучшить ночное АД и снизить частоту наступления сердечно-сосудистых событий. Поэтому результаты исследования TIME, свидетельствующие об отсутствии статистически значимой разницы по показателю частоты развития таких нарушений, представляют большой интерес. Согласно результатам предыдущих исследований, в некоторых особых группах пациентов, таких как пациенты с ночной артериальной гипертензией, апноэ во сне и недостаточным снижением ночного АД, прием препаратов вечером может дать определенные преимущества.

В 2020 году были опубликованы результаты исследования The Hygia Chronotherapy Trial, которые привлекли к себе огромный интерес, в том числе средств массовой информации. Согласно этим результатам, прием препаратов в вечерние часы обладает значимым защитным эффектом с точки зрения частоты наступления сердечно-сосудистых событий. Результаты исследования TIME противоречат результатам этого исследования. Кроме того, результаты систематического обзора, проведенного Международным обществом по артериальной гипертензии (ISH), свидетельствовали о наличии «существенных проблем» с предшествующими исследованиями приема антигипертензивных препаратов перед сном. В работе отмечается, что три продолжающихся тщательно спланированных проспективных рандомизированных исследования с контролем исходов позволят получить высококачественные данные об эффективности и безопасности приема препаратов в вечерние или ночные часы по сравнению с их приемом утром.

В клинической практике не следует рекомендовать прием антигипертензивных препаратов перед сном, пока не будут получены соответствующие данные. Цель лечения должна заключаться в круглосуточном контроле артериального давления с применением имеющихся на рынке одно- или многокомпонентных антигипертензивных препаратов длительного действия, с приемом один раз в сутки утром. Поскольку польза от приема препаратов перед сном не подтвердилась, стандартная рекомендация о приеме препаратов в вечерние часы может быть неприемлема в клинической практике. Однако следует отметить, что результаты исследования TIME не указывают на наличие вреда от приема препаратов перед сном.

В подавляющем большинстве исследований высокого качества, в которых изучали лечение артериальной гипертензии и его результаты, все препараты принимали в утренние часы. Исследование TIME представляет собой весомую, хорошо выполненную работу, результаты которой являются гораздо более надежными, чем результаты исследования The Hygia Chronotherapy Trial. Пациенты могут выбрать время приема препарата, руководствуясь научными соображениями. Однако настоятельно рекомендуется принимать антигипертензивные средства в утренние часы. Имеются данные, свидетельствующие о более низкой степени соблюдения режима лечения при приеме препаратов перед сном. Тем не менее, если у пациента повышено ночное АД, врач может порекомендовать прием препарата перед сном.

Результаты исследования TIME не согласуются с опубликованными результатами многочисленных исследований, в которых изучали влияние времени приема антигипертензивных препаратов на эффективность контроля АД и регуляцию циркадных ритмов, а также на состояние сердца и функцию почек. Дизайн и процесс проведения исследования TIME не соответствуют требованиям к качеству, изложенным в рекомендациях Международного общества по хронобиологии, при проведении исследований хронотерапии при артериальной гипертензии. Результаты исследования TIME достаточно однозначны: время приема антигипертензивных препаратов (утром или вечером) не влияет на частоту наступления неблагоприятных исходов, которых опасаются пациенты с артериальной гипертензией.

Несмотря на некоторую вариабельность АД в утренние и вечерние часы, влияния на частоту развития представляющих клинический интерес событий выявлено не было. Постоянно принимать препараты в одно и то же время суток может быть затруднительным. Поэтому возможность выбрать наиболее подходящее время приема препаратов может упростить лечение для пациентов. У пациентов, принимающих несколько препаратов, можно рассмотреть возможность использования иной стратегии, которая заключается в приеме одного препарата вечером, а другого — утром, для обеспечения круглосуточного контроля заболевания.