NAAGA и азеластин в форме глазных капель при аллергическом конъюнктивите

NAAGA превосходит азеластин в облегчении как симптомов, так и клинических маркеров дисфункции слезной пленки при аллергическом конъюнктивите благодаря своему двойному противовоспалительному и противоаллергическому действию.

Аллергический конъюнктивит — наиболее распространенная аллергическая реакция со стороны органов зрения, вызванная аллергенами окружающей среды, такими как шерсть домашних животных, пылевые клещи и пыльца растений. Он сопровождается характерными симптомами, такими как гиперемия, зуд, слезотечение и воспаление конъюнктивы, а в более тяжелых случаях может также поражаться роговица. Заболевание возникает в результате аллергической иммунной реакции у предрасположенных к нему людей, поэтому клиническое понимание механизмов его развития имеет решающее значение для эффективного лечения.

Существенной проблемой в борьбе с аллергическим конъюнктивитом является его частое сочетание с синдромом «сухого глаза» (ССГ), особенно во время года, когда повышается риск развития аллергических реакций, например весной. На оба заболевания влияют схожие экологические факторы, такие как климат и загрязнение воздуха, и у них есть общие основные патофизиологические особенности, включающие воспаление и дисфункцию слезной пленки. Длительная воспалительная реакция, связанная с аллергической реакцией со стороны глаза, приводит к увеличению количества воспалительных медиаторов в слезной пленке. Это увеличение способствует повреждению нервных волокон и эпителиальных клеток как роговицы, так и конъюнктивы, что ухудшает нестабильность слезной пленки — отличительный признак ССГ. В свою очередь, дисфункция слезной пленки и плохое отведение слезы при ССГ увеличивают пребывание аллергенов и провоспалительных веществ на поверхности глаза, усиливая аллергические симптомы. Такое двунаправленное взаимодействие создает порочный круг, который затрудняет диагностику и лечение. Учитывая это совпадение, оптимальное лечение у лиц с атопией должно учитывать как аллергическое воспаление, так и нестабильность слезной пленки, связанную с ССГ. Традиционные методы лечения аллергической реакции со стороны органов зрения включают антигистаминные препараты, такие как эмедастин, азеластин и эпинастин, которые блокируют гистаминовые H1-рецепторы, и стабилизаторы мембран тучных клеток, такие как натрия кромогликат и N-ацетил-аспартил-глутамат (NAAGA), которые препятствуют дегрануляции тучных клеток и высвобождению гистамина.

NAAGA, также известный как спаглумовая кислота, оказался особенно перспективным средством благодаря своим двойным противоаллергическим и противовоспалительным свойствам. Помимо стабилизации тучных клеток, NAAGA также подавляет активацию воспалительных клеток, каскад комплемента и секрецию лейкотриенов. Предыдущие исследования Бриньоля-Бодуэна (Brignole-Baudouin) и соавторов показали, что NAAGA подавляет человеческий лейкоцитарный антиген – изотип DR (HLA-DR), маркер воспаления конъюнктивы, что подтверждает эффективность NAAGA при ССГ. Дополнительные результаты, полученные Шин и соавторами (Shin et al.), продемонстрировали эффективность NAAGA в лечении ССГ: препарат обеспечивает более быстрое облегчение симптомов при меньшем количестве побочных эффектов по сравнению с циклоспорином А, который часто ассоциируется с отсроченным началом действия и проблемами переносимости.

ажно отметить, что NAAGA показал себя многообещающим самостоятельным средством для лечения аллергического конъюнктивита средней степени тяжести. Лазрег и соавторы (Lazreg et al.) обнаружили, что препарат хорошо переносится и приносит пользу, не требуя применения кортикостероидов, что делает его более безопасным вариантом в долгосрочной перспективе. Для сравнения, азеластин, антигистаминный препарат второго поколения, по-прежнему широко используется благодаря своему мощному антагонистическому действию по отношению к рецепторам H1, эффекту стабилизации тучных клеток и низкому сродству к холинергическим рецепторам, что делает его полезным для уменьшения аллергического воспаления с минимальными системными побочными эффектами.

Несмотря на различные механизмы действия, NAAGA и азеластин играют ключевую роль в современной терапевтической практике. Однако способность NAAGA воздействовать как на аллергический компонент, так и на компоненты синдрома сухого глаза обеспечивает комплексный подход, который может улучшить результаты лечения у пациентов с пересекающимися симптомами.

Цель исследования

Целью этого рандомизированного контролируемого исследования было сравнение эффективности NAAGA и азеластина гидрохлорида в облегчении симптомов и клинических показателей нарушения слезной пленки у пациентов с аллергическим конъюнктивитом.

Дизайн исследования

В этом проспективном односторонне слепом исследовании пациенты были распределены случайным образом с использованием последовательности, сгенерированной компьютером, с сокрытием порядка отнесения участников испытания к той или иной группе с помощью запечатанных непрозрачных конвертов. Результаты оценивал исследователь, работающий в слепом режиме, в то время как другой исследователь занимался набором участников, рандомизацией и окончательным распределением по группам. Перед включением в исследование у всех пациентов было получено письменное информированное согласие.

Критерии включения

• Пациенты с аллергическими заболеваниями и симптомами дискомфорта в глазах в анамнезе
• Дисфункция слезной пленки легкой и умеренной степени тяжести на основе оценки индекса сухости глаз (OSDI):(а) Легкая: 13–22 балла
  (b) Умеренная: 23–32 балла
• Атопия в анамнезе, подтвержденная как минимум одним из следующих маркеров:
  (а) Положительная кожная проба
  (b) Повышенный уровень специфических IgE в крови
  (c) Результат теста PRIST > 100 кЕд/л
• Положительные результаты одного или нескольких из перечисленных ниже диагностических тестов в обоих глазах:
  (а) Время разрыва слезной пленки (TBUT) < 10 секунд
  (b) Проба Ширмера I через 5 минут < 10 мм
  (c) Оценка окрашивания роговицы > 1 (система оценки CLEK)
  (d) Осмолярность слезы > 308 мосм/л

Критерии исключения
В исследование не включали пациентов со следующими характеристиками:

• Возраст до восемнадцати лет
• Тяжелые заболевания глазной поверхности или односторонний синдром сухого глаза
• Рефракционная хирургия глаза за последние шесть месяцев или любая офтальмологическая операция за последние три месяца
• Перенесенный герпетический кератит или признаки инфекции глазной поверхности
• Использование системных или местных стероидов/антигистаминных препаратов в течение последних 3 месяцев
• Использование местной офтальмологической терапии в течение последних 14 дней

Вмешательства
Включенные пациенты были случайным образом распределены для применения либо 4,9% раствора NAAGA 4 раза в сутки, либо 0,05% раствора азеластина гидрохлорида два раза в сутки. Оба вида терапии применялись в форме упаковок однократных доз в течение 4 недель. Оценку синдрома сухого глаза проводили в исходном состоянии (неделя 0), затем через 2 и 4 недели , используя стандартизированную последовательность тестов, чтобы избежать интерференции между процедурами:

• Вопросник OSDI
• Оценка осмолярности слезы
• Проба Ширмера I (без анестезии)
• Время разрыва слезной пленки (TBUT)
• Определение матриксной металлопротеиназы -9 (ММР-9) (проводилось только на 0-й и 4-й неделях)
• Окрашивание флуоресцеином с биомикроскопической оценкой роговицы с использованием системы CLEK (проводилось только на 0-й и 4-й неделях)

В дополнение к клиническим оценкам, включенные пациенты проходили еженедельное анкетирование для самооценки в течение всего периода исследования для мониторинга субъективных симптомов глазного дискомфорта, начиная с дня 0 (включение в исследование).

Данные и статистический анализ

Ретроспективный анализ статистической мощности подтвердил адекватность размера выборки исследования. Важно отметить, что при 80 пациентах в группе А и 54 пациентах в группе В и использовании величины эффекта 2,13 для сравнения ΔOSDI между группами при уровне значимости 0,05 расчетная статистическая мощность превысила 0,99. Более того, внутригрупповые попарные сравнения показателей OSDI на неделе 0, неделе 2 и неделе 4 показали минимальную мощность 0,98, что указывает на вполне достаточный размер выборки для обнаружения значимых изменений.

Анализ данных начался с описательной статистики, а нормальность оценивалась с помощью критерия Шапиро–Уилка. В зависимости от распределения данных:

• Для внутригрупповых сравнений использовали либо ранговые критерии Уилкоксона (для распределения данных, отличающегося от нормального), либо парный t-критерий (для нормального распределения данных).
• Для межгрупповых сравнений использовался t-критерий Стьюдента для нормального распределения переменных. Для асимметричных переменных использовался U-критерий Манна-Уитни.
• Для категориальных переменных применялся критерий хи-квадрат.

Значение p менее 0,05 считалось статистически значимым. Все статистические анализы выполнялись с использованием программного обеспечения SPSS.

Конечные точки

• Первичная конечная точка: Изменение оценки OSDI
• Вторичные конечные точки: Результаты терапии, оцениваемые пациентами; осмолярность слезной жидкости; оценка ММР-9, проба Ширмера I; TBUT; витальное окрашивание флуоресцеином и биомикроскопическая оценка

Основные результаты

Как NAAGA, так и азеластин привели к значительным улучшениям всех измеряемых параметров в течение 4 недель, причем NAAGA продемонстрировал более высокую эффективность:

• Показатели OSDI улучшились в большей степени при применении NAAGA (с 26,12 ± 4,70 до 11,84 ± 3,43), чем при применении азеластина (с 24,57 ± 4,70 до 15,54 ± 4,36), при p < 0,001.
• Показатели OSDI улучшились в большей степени при применении NAAGA (с 320,99 ± 4,35 до 312,33 ± 3,25), чем при применении азеластина (с 320,13 ± 3,46 до 318,57 ± 3,46), при p < 0,001.
• NAAGA продемонстрировал более выраженное улучшение результатов пробы Ширмера (с 6,51 ± 1,95 мм до 10,08 ± 1,88 мм) и TBUT (с 4,10 ± 1,70 с до 7,91 ± 1,79 с), что указывает на лучшую продукцию слезной жидкости и стабильность.

В этом исследовании как NAAGA, так и азеластин заметно уменьшили симптомы ССГ и аллергического конъюнктивита у пациентов с анамнезом атопии. Однако было обнаружено, что NAAGA более эффективен в улучшении параметров слезной пленки, обеспечивая более выраженное улучшение показателей OSDI, осмолярности слезы и TBUT. Эти результаты свидетельствуют о том, что NAAGA может оказывать более сильное противовоспалительное действие и стабилизировать слезную пленку, чем азеластин.

У ССГ и аллергического конъюнктивита наблюдается схожий патогенез, часто заболевания провоцируются факторами окружающей среды, такими как сезонные аллергены, влажность и перепады температур. Эти внешние стимулы вызывают иммунные реакции, которые нарушают стабильность слезной пленки и глазной поверхности, запуская цикл воспаления. Исследования выявили общие биомаркеры, такие как интерлейкины (ИЛ)-1α, ИЛ-1β, ИЛ-17, фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α) и интерферон-гамма (ИФН-γ), что указывает на то, что оба заболевания включают общие воспалительные пути.

Азеластин, селективный антагонист H1-рецепторов второго поколения, обеспечивает быстрое облегчение симптомов аллергического конъюнктивита, блокируя гистаминовые рецепторы и стабилизируя мембраны тучных клеток. Он также подавляет воспалительные медиаторы, такие как лейкотриены, простагландины и фактор активации тромбоцитов (PAF), помогая контролировать как ранние, так и поздние аллергические реакции. Хотя его антихолинергическая активность низка, азеластин все же может снижать продукцию слезной жидкости, что потенциально может усугубить симптомы ССГ у некоторых пациентов.

Напротив, NAAGA действует как стабилизатор тучных клеток с более широким противовоспалительным действием. Он предотвращает дегрануляцию тучных клеток и снижает высвобождение катионного белка эозинофилов, который играет ключевую роль в повреждении глазной поверхности. Кроме того, NAAGA ингибирует лейкотриен B4, мощный хемотаксический фактор, и блокирует активацию каскада комплемента как по классическому, так и по альтернативному пути. Эти эффекты способствуют уменьшению конъюнктивальной гиперемии, хемоза и хронического глазного воспаления, обеспечивая более полный контроль воспалительного каскада по сравнению с азеластином.

Широкий спектр исследований подтверждает превосходную эффективность NAAGA. В исследовании, проведенном Шином и соавторами (Shin et al.), у пациентов, получавших лечение NAAGA, наблюдалось снижение показателей OSDI с 30,41 ± 20,08 на исходном уровне до 7,74 ± 7,19 через 3 месяца. А у пациентов, получавших циклоспорин А, наблюдалось менее выраженное улучшение: с 25,30 ± 19,04 до 13,63 ± 14,94. В группе NAAGA показатель TBUT также увеличился более существенно: с 3,28 ± 1,49 до 5,92 ± 2,31 секунды по сравнению с 3,83 ± 2,04 секунды в группе циклоспорина А. Пациенты сообщали о более низких показателях дискомфорта при применении NAAGA, что указывает на его лучшую переносимость.

Бриньоль-Бодуэн и соавторы (Brignole-Baudouin et al.) продемонстрировали, что NAAGA заметно снижает экспрессию HLA-DR, индикатора воспаления глазной поверхности, усилив его роль в модуляции иммунной активности на поверхности глаза. Кроме того, по данным Эль Фекиха и соавторов (El Fekih et al.), лекарственная форма без консервантов, сочетающая NAAGA с гиалуроновой кислотой и трегалозой, значительно облегчила симптомы сухости глаз, при этом среднее снижение показателя OSDI составило 44,6 ± 15,9 баллов за 42 дня. Важно отметить, что у 96,8% пациентов также наблюдалось снижение конъюнктивальной гиперемии (покраснения конъюнктивы).

Несмотря на эти преимущества, практические различия между двумя препаратами могут повлиять на терапевтические решения. Азеластин обеспечивает быстрое облегчение, требует применения всего два раза в сутки и широко доступен по более низкой цене в форме дженериков. Однако его применение обычно ограничивается 6 неделями без медицинского наблюдения. С другой стороны, NAAGA требует 4 ежедневных инстилляции и в настоящее время выпускается в виде брендированной лекарственной формы, что может вызывать проблемы, связанные с расходами на лечение. Тем не менее, препарат NAAGA разрешен для длительного применения, начиная с 4-летнего возраста. Препарат выпускается в однодозовых упаковках без консервантов, его можно применять при ношении контактных линз, он не вызывает антихолинергических эффектов. Широкий спектр противовоспалительной активности и профиль безопасности делают его особенно подходящим для пациентов, которым требуется постоянная защита поверхности глаза и контроль воспаления.

Подводя итог, можно сказать, что и азеластин, и NAAGA являются перспективными вариантами лечения аллергического конъюнктивита с сопутствующим ССГ. Азеластин остается практичным препаратом первой линии для тех, кому требуется немедленное облегчение симптомов и более простой режим дозирования. Тем не менее NAAGA может быть предпочтительным выбором для долгосрочного лечения, особенно у пациентов с хроническим воспалением, использующих контактные линзы или при непереносимости антихолинергических побочных эффектов. Выбор терапии должен быть индивидуальным и зависеть от тяжести симптомов у пациента, потребности в быстром облегчении, совместимости с образом его жизни и целей лечения.

Хотя полученные данные свидетельствуют о том, что NAAGA может оказывать благоприятное воздействие на воспаление и повышать стабильность слезной пленки, необходимы дальнейшие исследования для подтверждения потенциала двойного действия NAAGA и расширения его клинического применения при заболеваниях поверхности глаза. Дополнительные исследования должны включать более масштабные контролируемые клинические испытания и оценивать потенциал комбинированного применения NAAGA и дополнительных методов лечения, таких как искусственная слеза, для более комплексной стратегии лечения. Более того, оценка медиаторов воспаления в последующих исследованиях может помочь прояснить основные механизмы, посредством которых NAAGA оказывает свое действие.