Аллопуринол

  •  

    Справочник ЛС

  • карты с наркотиками
  •  

    7 мин прочитать

  • Jan 14,2020
    • 0
  •  

    Справочник ЛС

  • карты с наркотиками
 

7 мин прочитать

Jan 14,2020
  • 0

Аллопуринол представляет собой структурный аналог естественного пуринового основания гипоксантина.

вступление

Аллопуринол представляет собой структурный аналог естественного пуринового основания гипоксантина. Он считается одним из самых эффективных лекарственных препаратов, который применяется для снижения уровня уратов и одобрен Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) для лечения подагры, кальций-оксалатных камней и гиперурикемии, вызванной противоопухолевой терапией. Его также рекомендуют для применения в составе терапии, снижающей уровень уратов, у пациентов с хронической персистирующей формой подагрического артрита, узелковой подагрой, мочекаменной болезнью.

Фармакологическая группа: ингибиторы ксантиноксидазы



ПОКАЗАНИЯ ПРЕПАРАТА Аллопуринол

  • Подагра
  • Гиперурикемия, вызванная противоопухолевой терапией, или синдром лизиса опухоли
  • Кальций-оксалатные камни

 


фармакологическое действие

Аллопуринол действует путем ингибирования ксантиноксидазы, фермента, ответственного за превращение гипоксантина в ксантин и ксантина в мочевую кислоту. Это приводит к сокращению выработки мочевой кислоты, в результате чего снижаются уровни уратов и происходит ослабление выраженности симптомов, вызванных подагрой, такие как болезненные тофусы, боль в суставах, воспаление, покраснение, ограниченный диапазон движения и отек.


ДОЗИРОВКА ПРЕПАРАТА Аллопуринол

Стандартная доза для взрослых при подагре составляет:

200–300 мг/сут — подагра легкой степени тяжести;

400–600 мг/сут — подагра от умеренной до тяжелой степени, узелковая подагра;

700–800 мг/сут — тяжелые формы подагры.

Максимальная рекомендованная доза для пациентов с нормальной функцией почек составляет 800 мг/сут.

 

Стандартная доза для взрослых в целях профилактики мочекислой нефропатии во время лечения опухолевых заболеваний:

600–800 мг/сут в течение 2–3 дней.

 

Стандартная доза для взрослых при лечении рецидивов кальций-оксалатных камней: 

200–300 мг/сут однократно или в несколько приемов. 


Фармакокинетика

Всасывание: примерно 90 % лекарственного препарата всасывается в желудочно-кишечном тракте. Пиковые уровни в плазме обычно достигаются через 1,5 часа после получения дозы аллопуринола. Максимальный уровень в плазме, наблюдаемый после приема одной дозы 300 мг аллопуринола внутрь, составляет 3 мкг/мл.

Объем распределения (Vd): аллопуринол — субстрат фермента ксантиноксидазы, который присутствует в цитоплазме эндотелиальных клеток капилляров и обладает наибольшей активностью в слизистой оболочке печени и кишечника. Данные о проведении исследований по оценке концентрации аллопуринола в тканях у человека отсутствуют, однако в исследованиях на животных установлено, что самые высокие уровни препарата выявляются в крови, печени, кишечнике и сердце, а самые низкие — в тканях мозга и легких.

Связывание с белками: аллопуринол почти не связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм: аллопуринол быстро метаболизируется до соответствующих аналогов ксантина, оксипуринола (аллоксантина), ингибитора фермента ксантиноксидазы. Он преобразуется в соответствующие рибонуклеотиды путем реутилизации пурина. Эффект этих рибонуклеотидов, связанный с гипоурикемическим действием аллопуринола у человека, в настоящее время до конца не изучен.

Выведение: около 80 % принятого внутрь аллопуринола выводится с мочой и 20 % — с калом.

Период полувыведения: период полувыведения аллопуринола из плазмы составляет 1–2 часа, что обусловлено быстрым почечным клиренсом.

Клиренс: аллопуринол и его метаболиты в основном выводятся почками, следовательно, во избежание накапливания препарата у пациентов с нарушенной функцией почек доза должна быть уменьшена. Суточная доза 200 мг аллопуринола применима в том случае, если клиренс креатинина составляет 10–20 мл/мин, в то же время суточная доза не должна превышать 100 мг, если клиренс креатинина составляет менее 10 мл/мин.


ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ ПРЕПАРАТА Аллопуринол

  • Противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к аллопуринолу, а также пациентам с тяжелой реакцией на применение этого препарата в анамнезе
  • Противопоказан пациентам с нарушенной функцией почек, так как применение препарата может спровоцировать ухудшение устойчивого нарушения функции почек
  • Противопоказан в период грудного вскармливания и детям (кроме тех, у кого гиперурикемия вызвана злокачественной опухолью)

лекарственные взаимодействия

  • В сочетании со средствами, способствующими выведению мочевой кислоты, такими как пробенецид или салицилат в высоких дозах, может снижаться степень ингибирования ксантиноксидазы аллопуринолом или оксипуринолом, а также увеличивается почечный клиренс оксипуринола
  • Аллопуринол увеличивает период полувыведения антикоагулянта дикумарола, следовательно, следует рассмотреть возможность применения аллопуринола в сочетании с антикоагулянтной терапией
  • При одновременном применении хлорпропамида и аллопуринола, у пациентов с нарушенной функцией почек увеличивается известный риск развития длительной гипогликемической активности хлорпропамида
  • Аллопуринол может увеличивать период полувыведения из плазмы и концентрацию видарабина и циклоспорина, что, соответственно, приводит к усилению токсического действия
  • В экспериментальных условиях присутствие относительно высоких доз аллопуринола (300 мг два раза в сутки)ингибирует метаболизм теофиллина
  • При одновременном применении ампициллина/амоксициллина и аллопуринола возможно увеличение частоты развития кожной сыпи

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ПРЕПАРАТА Аллопуринол

Аллопуринол широко назначается пациентам с подагрой в качестве препарата терапии первой линии, снижающей уровень уратов в крови. Уровень мочевой кислоты в сыворотке крови часто не достигается из-за предполагаемой непереносимости доз выше 300 мг. Количество исследований по оценке эффективности и безопасности применения аллопуринола в дозах выше 300 мг/сут ограничено. Данные, полученные в ходе проведения масштабного открытого исследования длительностью 6 месяцев (LASSO), указывают на эффективность препарата в отношении снижения уровня мочевой кислоты в сыворотке крови, частоты развития приступов подагры и безопасности подобранной дозы, что подтверждается результатами клинических и лабораторных анализов, проводимых во время ежемесячных визитов. В исследование было включено 1735 пациентов, распределенных по трем категориям: категория 1 (< 300 мг), категория 2 (300 мг) и категория 3 (> 300 мг). Согласно результатам исследования, аллопуринол хорошо переносится и частота развития нежелательных явлений, возникших в ходе лечения (НЯВХЛ), и НЯВХЛ, связанных с прекращением лечения, невысока. Самыми распространенными НЯВХЛ были диарея, инфекция верхних дыхательных путей и артралгия. О развитии нефролитиаза сообщалось у 7 пациентов в группе приема аллопуринола в дозе 300 мг. Частота возникновения кожной сыпи и синдрома гиперчувствительности к аллопуринолу была низкой. Развитие серьезных нежелательных явлений (СНЯ) наблюдалось у 51 пациента. Различные СНЯ включают пневмонию, острый инфаркт миокарда, флегмону, дивертикулит, рак предстательной железы, подагру, острый коронарный синдром, фибрилляцию предсердий, трепетание предсердий, наджелудочковую тахикардию и непроходимость тонкой кишки. У двух пациентов в группе получения дозы 300 мг и 1 пациента в группе получения дозы < 300 мг отмечалось развитие СНЯ со смертельным исходом, отнесенным соответственно к внезапной смерти, тромбоэмболии легочной артерии и смерти от естественных причин. 

Другие распространенные НЯВХЛ, связанные с отменой аллопуринола или прекращением участия в исследовании, включали сыпь, диарею, увеличение уровня аланинаминотрансферазы и гамма-глутамилтрансферазы. Общая частота развития тяжелых осложнений заболеваний сердца (смерть от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), несмертельный инфаркт миокарда и несмертельный инсульт) составила 0,58 % и соответствовала 1,42/100 человеко-лет (95 % ДИ: 0,68–2,61). Частота достижения конечных точек, связанных с осложнениями ССЗ без развития тяжелых осложнений заболеваний сердца, составила 0,75 %. В заключение необходимо отметить, что между группами получения разных доз (< 300, 300 и > 300 мг в сутки) наблюдались незначительные различия частоты развития НЯВХЛ, возможно связанные с приемом аллопуринола. Дозы аллопуринола хорошо переносились без возникновения новых сигналов по безопасности в течение 6 месяцев.



меры предосторожности

  • На начальном этапе терапии регистрировалась повышенная частота острых приступов подагры, поэтому в начале терапии аллопуринолом рекомендуется применять колхицин в поддерживающих дозах
  • Важно обеспечить достаточное потребление жидкости, необходимое для выработки как минимум 2 л мочи в сутки, для снижения риска появления ксантиновых камней
  • На начальном этапе приема аллопуринола необходимо обеспечить тщательный мониторинг пациентов с нарушенной функцией почек. Если нарушения функций почек продолжают усугубляться, необходимо снизить дозу препарата или отменить его
  • Эффект аллопуринола у кормящих женщин и детей недостаточно изучен, поэтому препарат следует назначать с осторожностью
  • Не следует назначать аллопуринол пациентам с бессимптомной гиперурикемией

клинические доказательства

Подагра. Li Wei и соавт. провели когортное исследование по изучению влияния аллопуринола на уровень уратов и развитие осложнений ССЗ, вызванных подагрой. В период 2000–2002 гг. в исследование было включено 7135 пациентов в возрасте ≥ 60 лет по показателю уровня уратов. Последующее наблюдение продолжалось до 2007 г. 6042 пациента отказались от проведения терапии по снижению уровня уратов, а уровень уратов у 45,9 % пациентов составлял ≤ 6 мг/дл−1. Из 1035 пациентов, получавших аллопуринол, 44,7 % удалось достичь целевого уровня уратов. По сравнению с пациентами, не получавшими терапию по снижению уровня уратов, и пациентами, не получавшими терапию по снижению уровня уратов и имеющими уровень уратов > 6 мг/дл−1, статистически значимого увеличения риска развития осложнений ССЗ среди пациентов, принимавших аллопуринол, зарегистрировано не было. Частота развития осложнений ССЗ в когорте пациентов, принимавших аллопуринол, составила 74,0 на 1000 человеко-лет в группе приема препарата в дозе 100 мг, 69,7 в группе приема препарата в дозе 200 мг и 47,6 в группе приема препарата в дозе ≥ 300 мг. У пациентов, принимавших высокие дозы препарата, отмечалось статистически значимое снижение риска развития осложнений ССЗ и смертности по сравнению с пациентами, принимавшими низкие дозы аллопуринола. Менее 50 % пациентов, принимавших аллопуринол, достигли целевых концентраций уратов. В заключение необходимо отметить, что более высокие дозы аллопуринола были связаны с более высоким контролем уровня уратов и пониженным риском развития осложнений ССЗ и смертности.

Кальций-оксалатные камни. В двойном слепом исследовании, проведенном Ettinger B. и соавт., изучали эффективность применения аллопуринола для профилактики рецидивов кальций-оксалатных камней в почках. В исследование было включено 60 пациентов с гиперурикозурией и нормокальциурией, имевших мочекаменную болезнь в анамнезе, которые были рандомизированы в группы приема аллопуринола (100 мг три раза в сутки) или плацебо. Результаты исследования указывают на статистически значимое снижение выраженности проявлений мочекаменной болезни в группе приема аллопуринола (81,2 %) по сравнению с плацебо (63,4 %). Средняя частота случаев известковых камней составила 0,26/человеко-лет в группе получения плацебо и 0,12 в группе получения аллопуринола. Сравнение результатов актуарного анализа в группах лечения указывает на то, что время до наступления рецидива мочекаменной болезни было статистически значимо длиннее в группе приема аллопуринола. По результатам исследования был сделан вывод об эффективности применения аллопуринола для профилактики кальций-оксалатных камней у пациентов с гиперурикозурией.


Рекомендации

  1. Allopurinol. FDA label. Reference ID: 4357411.
  2. NCBI. PubChem Database. Allopurinol, CID=135401907.
  3. Allopurinol. Drug Bank. DB00437 (APRD00435, DB03027).
  4. Aust Prescr. 2016 Aug; 39(4): 119–122.
  5. StatPearls. Allopurinol.2019 (Jan).
  6. Seminars in Arthritis and Rheumatism.2015; 45(2):174–183.
  7. Br J Clin Pharmacol. 2011 Apr; 71(4): 600–607.
  8. N Engl J Med. 1986 Nov 27;315(22):1386–9.