Лефлуномид — болезнь-модифицирующий противоревматический препарат (БПРП), одобренный Управлением по контролю за качеством продуктов питания и лекарственных средств США (FDA) для лечения ревматоидного артрита (РА)[1]. Препарат обладает устойчивым иммуномодулирующим и противовоспалительным действием. Он также продемонстрировал выраженную эффективность при снижении выраженности признаков и симптомов и замедлении прогрессирования заболевания у пациентов с РА. Препарат также способствует поддержанию функции суставов, ограничивает распространение необратимых поражений суставов и предотвращает развитие синовита у пациентов с РА[2].

Фармакологическая группа: ингибитор синтеза пиримидинов 

• Ревматоидный артрит (РА)

Лефлуномид ингибирует фермент дигидрооротат дегидрогеназу, что в дальнейшем предупреждает синтез пиримидинового рибонуклеотида уридинмонофосфата (rUMP) и снижает уровни rUMP. Это ведет к активации белка p53, который подавляет пролиферацию аутореактивных T-лимфоцитов и образование антител B-лимфоцитами^[[2].

• Рекомендуемая доза лефлуномида составляет 20 мг один раз в сутки.
• Нагрузочная доза лефлуномида у пациентов с низким риском развития гепатотоксичности и миелосупрессии составляет 100 мг в сутки в течение трех дней.
• Поддерживающая доза и максимальная рекомендуемая суточная доза лефлуномида составляют 20 мг в сутки.
• Если максимальная рекомендуемая суточная доза плохо переносится, дозу следует снизить до 10 мг один раз в сутки[3]

• Всасывание: хорошо всасывается, пиковая концентрация в плазме крови достигается через 6–12 часов после введения
• Объем распределения (Vd): 0,13 л/кг
• Связывание с белком: > 99,3 %
• Метаболизм: метаболизируется в печени до активной формы терифлуномид
• Путь выведения: выводится преимущественно почками или с желчью
• Период полувыведения: 2 недели[1]
  

Применение лефлуномида противопоказано в следующих случаях:

• пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени;
• пациентам с подтвержденной гиперчувствительностью к лефлуномиду или его компонентам;
• пациентам, получающим терифлуномид;
• беременным женщинам[3].

Лефлуномид метаболизируется до терифлуномида после приема внутрь. Все исследования лекарственных взаимодействий лефлуномида проводили с применением его активного метаболита терифлуномида. По результатам исследований были сделаны следующие выводы:

• Терифлуномид может увеличивать экспозицию лекарственных препаратов, в метаболизме которых участвуют транспортные белки CYP2C8, BCRP, OAT3, OATP1B1/B3, а также этинилэстрадиола и левоноргестрела.
• Терифлуномид может снижать экспозицию лекарственных препаратов, в метаболизме которых участвует фермент CYP1A2.
• У пациентов, получающих терифлуномид, доза розувастатина не должна превышать 10 мг один раз в сутки.
• Терифлуномид может снижать значение международного нормализованного отношения (МНО) у пациентов, получающих варфарин.

Следовательно, рекомендуется проводить тщательный мониторинг состояния пациентов, а дозу терифлуномида следует изменить при совместном применении с вышеперечисленными лекарственными препаратами[3].

Частые нежелательные явления, связанные с применением лефлуномида, включали тошноту, диарею, диспепсию, респираторную инфекцию, головную боль, кожную сыпь и отклонения уровней печеночных ферментов от нормы.

Серьезные нежелательные явления, связанные с применением лефлуномида, включали гепатотоксичность, иммуносупрессию, подавление функции костного мозга, периферическую нейропатию, интерстициальную болезнь легких и синдром Стивенса—Джонсона.

Менее частые нежелательные явления, связанные с применением лефлуномида, включали:

• со стороны желудочно-кишечного тракта: рвота, анорексия, метеоризм, билирубинемия, повышенный уровень гамма-глутамилтрансферазы, увеличенные слюнные железы, боль в горле и сухость во рту;
• со стороны сердца и сосудов: пальпитация, боль в грудной клетке, тромбофлебит нижних конечностей и варикозное расширение вен;
• со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, сонливость;
• инфекционные заболевания: вагинальный кандидоз, абсцесс, гриппоподобный синдром;
• со стороны органа зрения: ретинальное кровоизлияние, размытое зрение, отек диска зрительного нерва, нарушение зрения, поражение сетчатки;
• со стороны крови и лимфатической системы: лейкоцитоз, тромбоцитопения;
• другие нарушения: одышка, недомогание и анафилактическая реакция[3].

• Активный метаболит лефлуномида способен повышать артериальное давление. По этой причине перед началом и после окончания терапии лефлуномидом следует тщательно контролировать уровень артериального давления.
• Лефлуномид может способствовать развитию гепатотоксичности, поэтому его не следует назначать пациентам с диагностированным заболеванием печени или пациентам, у которых уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови более чем в два раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН). Кроме того, следует с осторожностью применять лефлуномид совместно с другими потенциально гепатотоксическими препаратами.
• Пациентов, получающих лефлуномид, следует проверять на наличие симптомов периферической нейропатии. При наличии таких симптомов лечение лефлуномидом следует прекратить.
• Применение лефлуномида следует прекратить в случае развития серьезных нежелательных явлений, таких как интерстициальная болезнь легких, токсический эпидермальный некролиз, тромбоцитопения, сепсис, панцитопения, агранулоцитоз и синдром Стивенса—Джонсона.
• Лефлуномид и его активный метаболит терифлуномид медленно выводятся из плазмы крови. Следовательно, после прекращения применения лефлуномида, а также у пациентов с серьезными нежелательными реакциями следует использовать процедуру ускоренной элиминации действующего вещества[3].

Согласно результатам клинических исследований, лефлуномид демонстрирует эффективность и безопасность при сравнении с плацебо и другими противоревматическими препаратами у пациентов с РА. Краткое описание клинических исследований:

Эффективность и безопасность лефлуномида для лечения ревматоидного артрита

У пациентов с ревматоидным артритом на ранней стадии с умеренной или низкой активностью заболевания наблюдался сопоставимый благоприятный эффект при применении лефлуномида в дозах 50 мг/нед и 10 мг/сут. Целью данного рандомизированного многоцентрового исследования была оценка безопасности и эффективности еженедельного применения лефлуномида для лечения ревматоидного артрита.

Пациентов разделили на две группы: основная группа (лефлуномид в дозе 50 мг/нед, LEF50) и контрольная группа (лефлуномид в дозе 10 мг/сут, LEF10). Все участники исследования получали препарат в течение 24 недель. Для оценки клинической эффективности использовали шкалу Европейской лиги по борьбе с ревматизмом (EULAR) и индекс активности заболевания для 28 суставов (DAS28) с определением скорости оседания эритроцитов (СОЭ).

В общей сложности оценку провели у 244 пациентов, которые отвечали критериям включения и получили не менее одной дозы лекарственного препарата. Показатель DAS28 (СОЭ) в группах исследования снизился на 24-й неделе относительно исходного уровня. На 24-й неделе не наблюдалось статистически значимых различий в показателе DAS28 (СОЭ) между группами исследования. Сходным образом, отсутствовали статистически значимые различия в частоте ответа по шкале EULAR (высокая + умеренная) между группами исследования на 8, 12 и 24-й неделях (см. таблицу ниже).

Тяжелых побочных эффектов не наблюдалось. Таким образом, еженедельное применение лефлуномида — это простой метод терапии ревматоидного артрита с благоприятным профилем безопасности[4].

Согласно результатам ретроспективной оценки данных из исследования PLUS, терапия с применением стандартных доз лефлуномида безопасна и обеспечивает выраженные клинические улучшения у пациентов с РА[5].

Сравнение лефлуномида и метотрексата при лечении ревматоидного артрита

Согласно результатам систематического обзора и метаанализа клинических исследований, проведенных Roberto Alfaro-Lara и соавт., лефлуномид был не менее эффективен, чем метотрексат, в качестве БПРП первой линии при лечении ревматоидного артрита.

Целью данного исследования была оценка эффективности и нежелательных явлений при применении метотрексата и лефлуномида у пациентов с ревматоидным артритом в качестве болезнь-модифицирующего противоревматического препарата первой линии. В общей сложности в оценку включили 1984 пациента: 998 получали метотрексат, 986 — лефлуномид.

Эффективность лефлуномида и метотрексата была сходной. При применении лефлуномида было отмечено меньше нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта[6].

1. Лефлуномид. База данных DrugBank. Код в базе данных: DB01097. Доступно по ссылке: https://go.drugbank.com/drugs/DB01097 (дата последнего обращения: 1 октября 2021 г.)
2. Padda IS, Goyal A. Leflunomide. Доступно по ссылке: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK557799/ (дата последнего обращения: 1 октября 2021 г.)
3. АРАВА (лефлуномид). Инструкция по применению препарата Управления по контролю за качеством продуктов питания и лекарственных средств США (FDA). Доступно по ссылке: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/020905s027lbl.pdf (дата последнего обращения: 1 октября 2021 г.)
4. Ren LM, Li R, Chen LN, Zhu P, Gu F, Sun LY и соавт. Efficacy and safety of weekly leflunomide for the treatment of early rheumatoid arthritis: a randomized, multi‐center study. International journal of rheumatic diseases. 2016 Jul;19(7):651-7.
5. Tłustochowicz ME, Kisiel B, Tłustochowicz W. Quality of life and clinical outcomes in Polish patients with high activity rheumatoid arthritis treated with leflunomide (Arava®) in Therapeutic Program: A retrospective analysis of data from the PLUS study. Advances in Clinical and Experimental Medicine. 2019;28(11):1545-53.
6. Alfaro-Lara R, Espinosa-Ortega HF, Arce-Salinas CA, Precis Study Group. Systematic review and meta-analysis of the efficacy and safety of leflunomide and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. Reumatologia clinica. 2019 May 1;15(3):133-9.