Ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) представляет собой гетерогенную группу хронических артритов неустановленной этиологии с началом заболевания у пациентов до достижения возраста 16 лет. Для пациентов в значительных долях характерна полиартикулярная форма ЮИА (паЮИА) и риск наступления глубокой инвалидности. Несмотря на то, что у этих пациентов может быть эффективной терапия метотрексатом (MTX) или биологическими препаратами, зарегистрированными для применения при паЮИА, примерно в 30% случаев наблюдают активное течение заболевания. Повышение уровня интерлейкина-6 (ИЛ-6) в сыворотке крови и синовиальной жидкости пациентов с паЮИА коррелирует со степенью тяжести поражения суставов и уровнем C-реактивного белка (СРБ). Тоцилизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело к ИЛ-6 рецептору человека (ИЛ-6Р), которое связывается с мембраной и растворимым ИЛ-6Р, ингибируя ИЛ-6–опосредованный сигнальный путь.

Обоснование исследования

• У значительных долей пациентов наблюдают полиартикулярный ЮИА (паЮИА), и они находятся в группе риска по наступлению глубокой инвалидности
• Несмотря на то, что у пациентов может быть эффективной терапия MTX или биологическими препаратами, зарегистрированными для применения при паЮИА, примерно в 30% случаев наблюдают активное течение заболевания

Цель

Оценить эффективность и безопасность применения тоцилизумаба у пациентов с активным течением паЮИА и неэффективностью терапии MTX.

Исходы в исследовании

• Первичный исход: эффективность терапии у доли пациентов с ЮИА – приступы, возникавшие во второй части исследования (16-40 недель).
• Вторичный исход: на 40 неделе по критериям эффективности 30/50/70/90 ЮИА-ACR* провели оценки по показателям: эффективность лечения, изменение параметров ЮИА-CRV** от исходного уровня, нежелательные явления (НЯ) и клинически неактивное течение заболевания

*ACR (American College of Rheumatology) – Американская коллегия ревматологоы; **CRV (Core response variables) – основные переменные ответа на лечение.

Временные точки

• Эффективность: исходный уровень, 2 неделя, 4 неделя и каждые 4 недели в течение до 40 недель
• Нежелательные явления: исходный уровень, 2 неделя, 4 неделя и каждые 4 недели в течение до 40 недель

Исходный уровень: показатели на исходном уровне были идентичными во всех группах, за исключением режимов дозирования, основанных на массе тела.

Первичные исходы

• Первичная конечная точка на 40 неделе в части 2 была достигнута, наблюдали значимо более высокую частоту приступов ЮИА в группе плацебо, чем у пациентов продолживших получать тоцилизумаб (39/81 (48,1%) в сравнении с 21/82 (25,6%); скорректированная разница в частоте приступов: -0,21; 95% ДИ от -0,35 до -0,08; р=0,0024).

Рисунок 1. Пациенты с оценкой эффективности лечения ювенильного идиопатического артрита ACR 30, приступы

Вторичные исходы

• Часть 1 исследования завершили 168 (89,4%) из 188 пациентов, которые достигли оценки эффективности терапии ЮИА-ACR30. Более высокие оценки ЮИА-ACR70 и ЮИА-ACR90 были достигнуты у 117 (62,2%) из 188 пациентов, и у 49 (26,1%) из 188 пациентов, соответственно. Все шесть показателей ЮИА-CRV заметно улучшились за период от исходного уровня до недели 16. Оценки эффективности терапии ЮИА-ACR30/50/70/90 были количественно ниже в группе пациентов с массой тела менее 30 кг, получавших дозу 8 мг/кг, чем в двух других группах.

В целом, у 159 (84,6%) пациентов зарегистрировали, как минимум, одно нежелательное явление (НЯ). Показатели НЯ/100 пациенто-лет (ПЛ) экспозиции были сходными во всех трех группах (8 мг/кг для 30 кг или больше – 501,9; 10 мг/кг менее 30 кг – 445,6; 8 мг/кг менее 30 кг – 471,9). В общей сложности, степень 16 НЯ у 16 (8,5%) пациентов были расценена как тяжелая, и 7 НЯ привели к прекращению участия в исследовании.​​

Рисунок 2: Оценки ювенильного идиопатического артрита ACR 30/70/90, ответ на лечение

Лечение тоцилизумабом приводит к устойчивому и клинически значимому улучшению у пациентов с паЮИА при применении дозы 8 мг/кг каждый месяц при массе тела 30 кг или более и при дозе 10 мг/кг у пациентов с массой тела менее 30 кг. Профиль безопасности тоцилизумаба в данной популяции пациентов соответствует таковому, который наблюдали у взрослых пациентов с ревматоидным артритом.

Это исследование позволило получить данные о величине терапевтического эффекта тоцилизумаба у пациентов активным паЮИА (часть 1) и установить, что этот эффект был действительно обусловлен тоцилизумабом (часть 2). У пациентов, которые ранее не получали биологические препараты, наблюдали снижение частоты приступов, независимо от применения тоцилизумаба или плацебо. Одновременное использование МТХ привело к меньшему количеству приступов, независимо от применения тоцилизумаба или плацебо. Особенности НЯ, которые наблюдали в этом исследовании у пациентов с паЮИА, соответствуют установленному профилю безопасности тоцилизумаба, который зарегистрировали в других исследованиях 3 фазы. Несмотря на то, что дизайн процедуры досрочного выбывания из этого исследования имел значение для сведения к минимуму эффектов применения плацебо при лечении детей с паЮИА, у него были потенциальные ограничения. Вводное лечение тоцилизумабом пациентов, принимавших плацебо, было ограничено возможностью определения различий в безопасности и эффективности в течение ограниченного периода досрочного выбывания, особенно с учетом того, что биологические эффекты тоцилизумаба могут продолжаться за пределами периода времени, необходимого для выведения препарата из организма.