ВОЗ объявила коронавирусную болезнь, или COVID-19, глобальной пандемией. Но на сегодняшний день доступные варианты лечения этого смертельного заболевания отсутствуют. Рост числа случаев инфицирования и смертельных исходов во всем мире вызвал острую необходимость в поиске безопасных и эффективных стратегий лечения COVID-19. Для лечения этого заболевания изначально использовали лопинавир/ритонавир, но результаты исследования, недавно проведенного Cao и соавт., свидетельствуют об отсутствии значимого благоприятного эффекта применения лопинавира/ритонавира в отношении основной конечной точки по сравнению со стандартным лечением. С другой стороны, в качестве потенциального средства для лечения COVID-19 стали рассматривать хлорохин (ХХ), поскольку было доказано, что он ингибирует SARS-CoV-2 в условиях in vitro. Было установлено, что хлорохин изменяет патогенез заболевания in vitro путем повышения уровня рН эндосом и изменения путей гликозилирования рецепторов ACE2. Хлорохин обладает значительной иммуномодулирующей активностью, а также повышает активность регуляторных Т-лимфоцитов. В ходе недавно проведенного рандомизированного контролируемого исследования было установлено, что хлорохин более эффективен, чем лопинавир/ритонавир. Но хлорохин является хорошо известным противомалярийным препаратом, и чрезмерное применение хлорохина может стать причиной развития устойчивости к нему. Другой серьезной проблемой также является токсичность хлорохина. 

Гидроксихлорохин (ГХХ), производное хлорохина, менее токсичен. Однако сообщения о его эффективности противоречивы. Одна исследовательская группа установила, что он более эффективен, чем хлорохин, в то время как другая группа выяснила, что он менее эффективен. В исследовании, проведенном Yao и соавт., было установлено, что концентрация 0,72 мкМ является ЕС50, необходимой для ингибирования клеток линии Vero, инфицированных SARS-CoV. В популяционной фармакокинетической модели было установлено, что 400 мг ГХХ в сутки — это нагрузочная доза, необходимая для достижения указанной выше концентрации в первый день, которая должна сопровождаться дозой 200 мг два раза в сутки для лечения инфекции, вызванной SARS-CoV-2.

Обоснование исследования:

Во всем мире были начаты многочисленные клинические исследования, направленные на сравнение эффективности ГХХ с другими вариантами лечения COVID-19. Однако были сообщены результаты только 7 исследований, и именно поэтому исследователи выполнили данный анализ.

Цель:

Цель этого первого систематического и метааналитического исследования состояла в том, чтобы оценить безопасность и эффективность ГХХ в лечении пациентов с COVID-19.

Поиск научной литературы

Поиск проводили в общей сложности по 16 базам данных научной литературы (CINAHL, Wiley online library, SCOPUS, Web of Science, Embase, medRxiv и bioRxiv, Pubmed, OVID, Cochrane CENTRAL, Epistemonikos, PAHO (Pan American Health Organization), Trip Database, Science Direct, Nature, CNKI и mediterranee-infection.com/pre-prints-ihu, Virtual Health Library (VHL)) с даты их создания до 08 апреля 2020 года. Чтобы обнаружить статьи, имеющие высокую степень актуальности, тщательно изучили список идентифицированных статей. Языковой барьер отсутствовал. Основными ключевыми словами, использованными для поиска, были: «новый коронавирус 2019 года», «коронавирусная болезнь 2019 года», «2019-nCoV», «COVID-19», «гидроксихлорохин», «гидроксихлорохинсульфат», «хлорохин» и «плакунил».

Критерии включения

Условия проведения исследования. Поскольку систематический обзор был частью исследования, он включал в себя проспективные наблюдательные/интервенционные исследования в одной группе, исследования конкретных случаев, РКИ и другие типы наблюдательных исследований. В то же время в части метаанализа рассматривали только РКИ и ретроспективные и проспективные сравнительные исследования.

Участники. В исследование включали пациентов с диагностированным COVID-19, подтвержденным результатами лабораторных анализов.

Исследуемый препарат. Гидроксихлорохин.

Контроль. Традиционная/стандартная терапия.

Цели/исходы:

• Клинический ответ (время до облегчения кашля, время нормализации температуры тела)
• Вирусологический ответ через 6–7 дней после начала терапии
• Смерть или обострение заболевания во время лечения
• Радиологическое прогрессирование во время лечения
• Рецидив заболевания во время лечения
• Безопасность и переносимость ГХХ

Сравнения:

• ГХХ и стандартная традиционная терапия/контроль
• Комбинированная терапия ГХХ и традиционная терапия/контроль

Отбор исследований:

После завершения поиска в базе данных и удаления дубликатов статей два автора начали независимый отбор аннотаций или заголовков с использованием критериев отбора (HRDK и HK). Для дальнейшей оценки собрали полные тексты всех статей, для которых это было возможно.

Риск систематической ошибки:

Для оценки систематической ошибки рандомизированных контролируемых исследований использовали инструмент Кокрановского сотрудничества. В отношении нерандомизированных интервенционных исследований использовали инструмент ROBINS-I. Для оценки качества наблюдательных исследований использовали шкалу Ньюкасла–Оттавы. Возможность систематической ошибки была отдельно оценена тремя авторами с использованием вышеуказанных инструментов. Воронкообразную диаграмму не использовали для расчета систематической ошибки публикации, а в часть метаанализа включили только три исследования.

Извлечение данных:

Два автора отдельно друг от друга извлекли данные с использованием предварительно опробованных форм извлечения данных. Эти формы соответствовали шаблону, предоставленному центром Кокрановского сотрудничества. Для статей, которые были опубликованы не на английском языке, использовали веб-службу Google Переводчик.

Оценка гетерогенности:

Для оценки статистической гетерогенности использовали критерий хи-квадрат и статистическую функцию I2. Значение I2 0 < 40 % не считается статистически значимым. Умеренная гетерогенность — это значение I2, равное 30–60 %, 50–90 % — существенная гетерогенность, а 75–100 % — значительная гетерогенность.

Статистический анализ:

Поскольку все данные были дихотомическими, помимо 95 % ДИ для точечной оценки использовали либо отношение рисков (ОР), либо отношение шансов (ОШ). Поскольку значительная клиническая гетерогенность отсутствовала, метаанализ непрерывных и дихотомических данных выполняли с использованием метода обратной дисперсии или метода Мантеля–Хензеля соответственно. В случае от низкой до умеренной статистической гетерогенности, данные объединяли с использованием модели фиксированных эффектов; в противном случае использовали модель случайных эффектов.

Результаты

Сравнение 1. ГХХ и стандартная традиционная терапия/контроль

В трех исследованиях сравнивали эффективность и безопасность ГХХ со стандартной традиционной терапией или контрольной группой (n = 128).

Клинический ответ:

1. Продолжительность кашля. В исследовании, проведенном Zhaowei и соавт. в 2020 году, наблюдалось значительное уменьшение количества дней кашля при лечении ГХХ (2,0 ± 0,2 дня) по сравнению с контрольной группой (3,1 ± 1,5 дня).
2. Время нормализации температуры тела. Среднее время/медиана времени нормализации температуры сообщались в двух исследованиях (нормальная температура сохранялась в течение по меньшей мере 72 часов). В исследовании, проведенном Jun и соавт. в 2020 году, было установлено, что в группе пациентов, получавших ГХХ, время нормализации температуры тела составило 1 (0–3) день, тогда как в контрольной группе этот показатель составил 1 (0–2) день. В другом исследовании, проведенном Zhaowei и соавт. в 2020 году, было отмечено значительно меньшее время, необходимое для нормализации температуры тела, при использовании ГХХ (2,2 ± 0,4 дня) по сравнению с контрольной группой (3,2 ± 1,3 дня).

Вирусологический ответ через 6–7 дней после начала терапии:

В двух исследованиях сравнивали вирусологическую оценку на 6-й или 7-й день. Между двумя группами (группа применения ГХХ и контрольная группа) не было обнаружено никаких различий с точки зрения вирусологических оценок. Из-за высокой гетерогенности применили модель случайных эффектов.

Смерть или обострение заболевания во время лечения:

Во всех трех исследованиях сообщалось о случаях смерти или клинического обострения заболевания (группа применения ГХХ (n = 66), контрольная группа (n = 62)). В исследовании, проведенном Gautret и соавт. в 2020 году, в общей сложности 20 пациентов получали только ГХХ (утрачен контакт для последующего наблюдения с шестью пациентами).  Для анализа использовали метод переноса вперед данных последнего наблюдения (LOCF). Считалось, что клиническое состояние пациента ухудшилось, если пациенту требовался перевод в ОИТ во время терапии. Между двумя группами не было обнаружено никаких различий в отношении частоты летальных исходов или клинического обострения заболевания (ОШ 1,37, 95 % ДИ 0,09–21,97). Из-за средней гетерогенности применили модель случайных эффектов (I2= 59 %).

Радиологическое прогрессирование заболевания во время лечения:

Частота радиологического прогрессирования поражения легких/пневмонии по данным КТ была значительно ниже в группе применения ГХХ (ОШ 0,31 (0,11–0,9)). Из-за низкой гетерогенности применили модель фиксированных эффектов.

Рецидив заболевания во время лечения:

Данный параметр определялся как изначально отрицательный результат ПЦР во время лечения с последующим положительным результатом повторного анализа методом ПЦР. В ходе исследования, проведенного Gautret и соавт. в 2020 году, было установлено, что у пациента, принимавшего ГХХ и азитромицин, был получен отрицательный результат на 6-й день терапии и снова положительный результат на 8-й день.

Безопасность ГХХ:

В группе применения ГХХ (n = 66) было зарегистрировано семь нежелательных явлений, в то время как в группе применения стандартного лечения было зарегистрировано только три нежелательных явления (n = 62). В ходе исследования, проведенного Jun и соавт. в 2020 году, нарушение функции печени и диарея были зарегистрированы у четырех пациентов (26,7 %) в группе применения ГХХ и у трех пациентов (20 %) в контрольной группе. В исследовании, проведенном Zhaowei и соавт. в 2020 году, незначительные нежелательные реакции были зарегистрированы у двух пациентов (сыпь у одного пациента и головная боль у другого), получавших лечение ГХХ. В своем исследовании, проведенном в 2020 году, Gautret и соавт. сообщили о прекращении лечения у одного пациента из-за тошноты на третий день и смерти одного пациента в группе применения ГХХ (этот случай смерти не был включен в анализ в качестве нежелательного явления, поскольку подробности случая не были известны). Объединенные результаты указывали на то, что между двумя группами отсутствовали существенные различия с точки зрения нежелательных явлений (ОШ 2,19 (0,59–8,18)). Из-за низкой гетерогенности применили модель фиксированных эффектов (I² = 0).

Анализ чувствительности. Из-за высокого риска систематической ошибки первого исследования применения ГХХ, проведенного Gautret и соавт. в 2020 году, был проведен анализ чувствительности. Был выполнен анализ того же набора данных, и данные исследования, проведенного Gautret и соавт. в 2020 году, были исключены из анализа. Даже после исключения данных, не было обнаружено различий с точки зрения клинического ответа, вирусологического ответа и безопасности ГХХ.

Сравнение 2. Комбинированная терапия ГХХ и традиционная терапия/контроль

Эффективность

• Эффективность комбинированной терапии ГХХ и азитромицином была оценена в четырех исследованиях, в то время как оценку безопасности комбинированной терапии выполнили в пяти исследованиях. Два из этих исследований были проведены Gautret и соавт. в 2020 году, и популяция пациентов в первом исследовании также была включена во второе исследование. В первом исследовании, проведенном Gautret и соавт. в 2020 году, вирусологический ответ был достигнут у 100 % пациентов в группе применения комбинированной терапии ГХХ и азитромицином (n = 6), у 57,1 % пациентов в группе применения монотерапии ГХХ (n = 14) и у 12,5 % пациентов в контрольной группе (n = 16). Данные по безопасности не собирались.
•  Во втором неконтролируемом исследовании, проведенном теми же исследователями в выборке большего размера (80 случаев COVID-19), сообщалось о вирусологическом ответе у 83 % пациентов на 7-й день и у 93 % пациентов на 8-й день. На момент публикации отчета об исследовании были выписаны 65 пациентов со средней продолжительностью пребывания в стационаре 4,6 дня. Та же самая группа в другом своем исследовании сообщила о вирусологическом ответе у 91,7 % пациентов на 10-й день. В общей сложности у 4,3 % пациентов был отмечен неблагоприятный исход, при этом уровень смертности составил 0,47 %.
• В ходе проспективного исследования в одной группе оценили эффективность комбинированной терапии ГХХ и азитромицином. Значительной эффективности комбинированной терапии в той же дозе установлено не было, так как у 8 из 10 пациентов были получены положительные результаты анализа на вирус после 5–6 дней терапии. Из 11 пациентов, включенных в исследование, один пациент умер, и двум пациентам потребовалась госпитализация в ОИТ. Однако у 8 из 11 включенных в исследование пациентов с COVID-19 имелись другие серьезные сопутствующие заболевания.

Безопасность

• В ходе второго исследования, проведенного Gautret и соавт. в 2020 году, сообщалось о следующих частых нежелательных явлениях при использовании комбинированной терапии: диарея (5 %), тошнота/рвота (2,5 %) и помутнение зрения (1,2 %). Никто из пациентов не сообщал о каких-либо признаках кардиотоксичности в исследовании, выполненном Million и соавт. в 2020 году. В ходе исследования, проведенного Molina и соавт., сообщалось о персистирующем удлинении QT у одного пациента, вследствие которого потребовалось прекратить прием препаратов. В опросе, проведенном Chorin и соавт. в 2020 году, было опрошено 84 пациента. У 30 % пациентов было выявлено удлинение интервала QTc более чем на 40 мс, в то время как у 11 % пациентов удлинение интервала составило более 500 мс. Согласно результатам многомерного анализа, развитие острой почечной недостаточности является мощным прогностическим фактором экстремального удлинения интервала QTc.

В настоящем исследовании сообщалось об общей безопасности и эффективности ГХХ за счет уменьшения числа пациентов, у которых наблюдалось радиологическое прогрессирование, при этом частота развития нежелательных явлений была аналогична таковой, наблюдавшейся в контрольной группе/группе пациентов, получавших стандартное/традиционное лечение.

Лечение ГХХ эффективно уменьшает количество дней кашля и время нормализации температуры тела. Но значительного эффекта в отношении составного показателя смертности или обострения заболевания и вирусологического ответа через 6–7 дней после начала терапии зарегистрировано не было. Было установлено, между группой применения ГХХ и контрольной группой отсутствовали различия с точки зрения безопасности лечения.

В исследовании, проведенном Gautret и соавт. в 2020 году, сообщалось о рецидиве заболевания у одного пациента, при этом пациент продолжал комбинированное лечение ГХХ и азитромицином. Это могло быть связано с устойчивостью к препарату во время лечения и требует тщательного контроля.

Результаты, свидетельствующие об эффективности комбинированной терапии ГХХ и азитромицином, неубедительны и представлены в основном одной и той же исследовательской группой. В исследовании, проведенном Gautret и соавт. в 2020 году, были зарегистрированы легкие нежелательные явления, такие как тошнота/рвота, помутнение зрения и диарея. Один пациент сообщил об электрокардиографическом подтверждении удлинения интервала QT в опросе Molina и соавт., проведенном в 2020 году. В исследовании, проведенном Chorin и соавт. в 2020 году, наблюдалось значительное удлинение интервала QTc (>500 мс) у 11 % пациентов, получавших комбинированное лечение. Также в исследовании сообщалось о развитии острой почечной недостаточности как критическом прогностическом факторе экстремального удлинения интервала QTc. Для того чтобы сделать однозначные выводы относительно эффективности и безопасности комбинированной терапии ГХХ и азитромицином, необходимо провести дополнительные клинические исследования.