Хроническая боль определяется Международной ассоциацией по изучению боли как «боль, которая персистирует сверх нормального периода восстановления тканей, которое, как предполагается, составляет 3 месяца» [1].  Хроническая боль – одна из наиболее распространенных причин инвалидности во всем мире, серьезная проблема для общественного здравоохранения [2]. Воспаление – один из наиболее распространенных механизмов поддержания хронической боли, поэтому применение нестероидных противовоспалительных средств в таких ситуациях оправдано и рекомендовано [3].

Целью настоящего обзора является анализ свежих, 2016-2018 годов, публикаций, посвященных длительному приему НПВС для лечения хронической боли скелетно-мышечного происхождения с акцентом на риск и безопасность желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы для обеспечения обоснованного консенсуса по наиболее подходящим вариантам НПВС для различных групп пациентов с возможным обновлением алгоритмов медикаментозной терапии.

Описание исследований

	PRECISION [4]	MEDAL [5]	CONCERN [6]
Изучавшееся НПВС	Целекоксиб 100 мг х 2 (n = 8072)	Эторикоксиб 90 мг х 1 (n = 11787)	Целекоксиб 100 мг х 2 (n = 257)
НПВС сравнения	Напроксен 375 мг х 2 (n = 7969) или ибупрофен 600 мг х 3 (n = 8040)	Диклофенак 75 мг х 2 (n = 11717)	Напроксен 500 мг х 2 (n = 257)
Дизайн	Рандомизированное, двойное слепое, параллельное
Прием аспирина	Разрешено (46% участников принимали)	Рекомендовано	Рекомендовано (72% участников принимали)
Первичная конечная точка	Первое появление «антитромботического феномена» (APTC), композитная	Тромботические кардиоваскулярные события, композитная	Повторное кровотечение в ЖКТ в течение 6 месяцев
Длительность терапии	20,3±16,0 мес	19,4-20,8 мес	Медиана – 18 мес

 

Сердечно-сосудистые риски

Озабоченность по поводу сердечно-сосудистой безопасности НПВС появились после публикации результатов исследования VIGOR, в котором был продемонстрирован повышенный риск тромбоэмболических кардиоваскулярных событий при приеме рофекоксиба по сравнению с напроксеном [7] [8]. Позже выводы были подтверждены в исследованиях APPROVE [9] и CLASS [10].

В исследовании PRECISION было показано, что у целекоксиба в целом более благоприятный профиль безопасности, чем у напроксена или ибупрофена, но только в том случае, если препарат принимался в качестве монотерапии, без аспирина. Аспирин существенно ослаблял преимущества целекоксиба, хотя даже в этом случае последний ассоциировался с меньшим количеством случаев неблагоприятных проявлений со стороны ЖКТ, чем ибупрофен и напроксен, а также меньшим количеством побочных эффектов со стороны почек, чем ибупрофен.

Исследование MEDAL отличалось от всех предыдущих тем, что это был первый проспективный анализ для оценки относительного риска тромботических кардиоваскулярных событий для селективного ингибитора ЦОГ-2 по сравнению со старым неселективным препаратом из группы НПВС. Его результаты не показали различий в риске у пациентов с остеоартритом при терапии эторикоксибом по сравнению с лечением диклофенаком, однако оба препарата повышали артериальное давление, а частота отказа от терапии по причине гипертензии была выше в группе эторикоксиба.

Есть еще ряд различий между MEDALи PRECISION, включая более низкий общий риск сердечно-сосудистых заболеваний, меньшее использование аспирина и гастропротекторной терапии ингибиторами протонной помпы (ИПП)у пациентов в исследовании MEDAL. Кроме того, и, возможно, самое главное – препаратом сравнения в первом случае был диклофенак, а во втором – напроксен и ибупрофен. Причем для PRECISIONэтот выбор делался осознанно, поскольку у напроксена среди всех НПВС – самый низкий сердечно-сосудистый риск, следом за ним - ибупрофе [11] [12].

Оценка риска сердечно-сосудистых заболеваний является обязательной до начала терапии НПВС. В исследование PRECISIONбыли включены пациенты с сердечной недостаточностью ФК-1 (нет ограничений физической активности и влияния на качество жизни пациента) и ФК-2 (слабые ограничения физической активности и полное отсутствие неудобств во время отдыха)по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологии(NYHA), и результаты продемонстрировали приемлемую долговременную переносимость НПВС в этой группе.

Результаты метаанализа, основанного на объединенных данных отдельных пациентов (n = 446763), подтверждают основные выводы исследования PRECISION с точки зрения неяркой выраженности риска сердечно-сосудистых заболеваний на фоне приема целекоксиба по сравнению с ибупрофеном или напроксеном [13] Другие важные результаты метаанализа заключались в том, что связанный с НПВС риск сердечно-сосудистых заболеваний был выше, когда суточные дозы были выше, риск сердечно-сосудистых заболеваний, по-видимому, не увеличивался по мере увеличения продолжительности терапии НПВС и риска возникновения ИМ во время использования рофекоксиба (особенно при > 25 мг / сут) было больше, чем при использовании любого другого НПВС, включая целекоксиб. Предполагается, что врачи должны использовать адекватные, но не высокие дозы ЦОГ-2 селективных НПВС для получения обезболивающего и противовоспалительного эффекта без заметного увеличения риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Желудочно-кишечные риски

Желудочно-кишечные кровотечения – первый описанный побочный эффект НПВС, он известен уже несколько десятков лет, однако позже открылись и другие неблагоприятные последствия длительного приема препаратов для слизистой ЖКТ, что в первую очередь связано с неселективностью первых представителей этой группы медикаментов.

В исследовании MEDAL переносимость эторикоксиба в верхних отделах желудочно-кишечного тракта была значительно лучше, чем в случае диклофенака, но между двумя группами не было значимых различий в отношении кумулятивной частоты клинических проявлений в нижних отделах желудочно-кишечного тракта (кровотечение, перфорация).

Безопасность ЖКТ была также изучена в исследовании PRECISION, в котором клинически значимые явления ЖКТ были вторичным исходом, а алиментарная железодефицитная анемия - третичным исходом. Результаты для участников, получавших лечение, показали, что среди трех исследованных агентов (целекоксиб, напроксен и ибупрофен) значительно меньше клинически значимых желудочно-кишечных событий было в группе целекоксиба. Точно так же частота рецидивов анемии у получателей целекоксиба была ниже, чем у получавших неселективные НПВС. 

В исследовании CONCERN на пациентах с артритом с высоким риском сердечно-сосудистых и желудочно-кишечных осложнений кумулятивная частота повторных кровотечений в верхних отделах желудочно-кишечного тракта (первичная конечная точка) составила 5,6% в группе целекоксиба по сравнению с 12,3% в группе напроксена (HR 0,44, 95% ДИ 0,23–0,82; P = 0,01), и никаких случаев смерти, связанных с лечением, не было зафиксировано. Основываясь на своих выводах, авторы предложили избегать применения напроксена у пациентов с высокими сердечно-сосудистыми и желудочно-кишечными рисками даже несмотря на его предполагаемую сердечно-сосудистую безопасность.

Рекомендации по алгоритмам лечения

По результатам трех новых исследований авторы предлагают модернизировать существующие подходы к применению НПВС при хронической боли скелетно-мышечного происхождения следующим образом:

Утверждение	Уровень доказательности по системе GRADE
Обезболивающий эффект неселективных и ЦОГ-2 селективных НПВС сравним для пациентов с остеоартритом или ревматоидным артритом	А
НПВС ассоциированы с повышенным риском побочных эффектов как в верхних, так и в нижних отделах ЖКТ, при этом возможны летальные исходы	А
Побочные эффекты НПВС в нижних отделах не устраняются приемом ингибиторов протонной помпы	В
Целекоксиб ассоциирован с меньшим числом побочных эффектов на протяжении всего ЖКТ по сравнению с неселективными НПВС	А
Комбинация целекоксиба и низких доз аспирина ассоциирована с более низким риском побочных эффектов в верхних отделах ЖКТ по сравнению с приемом неселективных НПВС в сочетании с низкими дозами аспирина	В
Риск кардиоваскулярных событий при применении целекоксиба сравним с таковым при использовании большинства неселективных НПВС	А
ЦОГ-2 селективные НПВС не влияют на антитромботический эффект низких доз аспирина	А

 

Автор обзора: Алексей Водовозов, научный редактор журнала "Российские аптеки", врач-токсиколог, научный журналист

 

 

 

Литература:

1. Classification of chronic pain. Descriptions of chronic pain syndromes and definitions of pain terms. Prepared by the International Association for the Study of Pain, Subcommittee on Taxonomy // Pain Suppl. 1986;3:S1-226.
2. Vos T, Flaxman AD, Naghavi M, et al. Years lived with disability (YLDs) for 1160 sequelae of 289 diseases and injuries 1990–2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010 // Lancet. 2012;380(9859):2163–2196.
3. Tal M. A role for inflammation in chronic pain // Curr Rev Pain. 1999;3(6):440–446.
4. Nissen SE, Yeomans ND, Solomon DH, et al. Cardiovascular safety of celecoxib, naproxen, or ibuprofen for arthritis // N Engl J Med. 2016;375(26):2519–2529.
5. Combe B, Swergold G, McLay J, et al. Cardiovascular safety and gastrointestinal tolerability of etoricoxib vs diclofenac in a randomized controlled clinical trial (the MEDAL study) // Rheumatology (Oxford). 2009;48(4):425–432.
6. Chan FK, Ching JY, Tse YK, et al. Gastrointestinal safety of celecoxib versus naproxen in patients with cardiothrombotic diseases and arthritis after upper gastrointestinal bleeding (CONCERN): an industry-independent, double-blind, double-dummy, randomised trial // Lancet. 2017;389(10087):2375–2382.
7. Bombardier C, Laine L, Reicin A, et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis // N Engl J Med. 2000;343(21):1520–1528.
8. Mukherjee D, Nissen SE, Topol EJ. Risk of cardiovascular events associated with selective COX-2 inhibitors // JAMA. 2001;286(8):954–959.
9. Bresalier RS, Sandler RS, Quan H, et al. Cardiovascular events associated with rofecoxib in a colorectal adenoma chemoprevention trial // N Engl J Med. 2005;352(11):1092–1102.
10. Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL, et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis – the CLASS study: a randomized controlled trial // JAMA. 2000;284(10):1247–1255.
11. Bhala N, Emberson J. Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: meta-analyses of individual participant data from randomised trials // Lancet. 2013;382(9894):769–779.
12. McGettigan P, Henry D. Cardiovascular risk with non-steroidal anti-inflammatory drugs: systematic review of population-based controlled observational studies // PLoS Med. 2011;8(9):e1001098.
13. Bally M, Dendukuri N, Rich B, et al. Risk of acute myocardial infarction with NSAIDs in real world use: Bayesian meta-analysis of individual patient data // BMJ. 2017;357:j1909.