Послеоперационная боль часто возникает в течение 6 часов после хирургического вмешательства, длится недолго, но отрицательно сказывается на самочувствии пациентов. Острая послеоперационная боль, не устраненная своевременно, может серьезно повлиять на клинический исход: она является постоянным фактором риска развития персистирующей или хронической послеоперационной боли. Для облегчения боли обычно используют нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Эти препараты подавляют синтез простагландинов — веществ, являющихся модуляторами болевой чувствительности и воспаления в организме. Существенная польза применения НПВП состоит в том, что они способны снизить потребность в использовании более сильнодействующих анальгетиков, включая опиоиды.

Опиоиды также являются широко используемыми анальгетиками, однако они могут привести к развитию нежелательных явлений, таких как аллергические реакции, тошнота, рвота, проблемы с дыханием и запор. Более того, применение большого количества опиоидов может вызвать лекарственную зависимость. Долгосрочное применение НПВП также способно привести к развитию нежелательных явлений, таких как потенциальные нарушения функций пищеварительной системы и почек, а также кровотечению в месте операционной раны. Таким образом, крайне важно взвесить риски и пользу НПВП перед тем, как применять эти препараты для неотложного купирования боли после операции. 

Среди НПВП кеторолак широко известен своим мощным анальгетическим действием и противовоспалительным эффектом. Препарат продемонстрировал эффективность при купировании умеренной и сильной боли, возникающей после различных операций, включая операции на органах уха, горла и носа, опорно-двигательного аппарата и брюшной полости. Согласно результатам проведенного поиска литературы, кеторолак эффективен и хорошо переносится, на что указывает снижение оценок по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) после операции. Препарат можно вводить в виде инъекции, что является предпочтительным методом введения для пациентов, которые не могут принимать препарат внутрь либо испытывают трудности с глотанием.

ОБОСНОВАНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Число исследований по оценке пользы и рисков применения кеторолака с целью снижения интенсивности кратковременной боли после хирургических операций очень ограничено. В связи с этим было проведено данное исследование.

ЦЕЛЬ

Целью настоящего систематического обзора было изучение анальгетической эффективности и побочных эффектов применения однократной дозы кеторолака по сравнению с плацебо или активным препаратом сравнения для купировании умеренной и сильной послеоперационной боли у взрослых пациентов.

Поиск литературы

20 апреля 2020 г. поиск исследований без ограничений по языку был проведен по таким базам данных, как Embase, CENTRAL, LILACS и MEDLINE. С целью поиска дополнительных исследований также были изучены библиографические списки и реестры клинических исследований отобранных статей.

Критерии включения

Исследования включены в данный систематический обзор в соответствии со следующими критериями:

• рандомизированные двойные слепые исследования;
• применение однократной дозы кеторолака внутривенно после хирургического вмешательства и контроль с использованием плацебо (имитация лечения); либо
• использование другого активного препарата для купирования острой послеоперационной боли у взрослых (старше 18 лет) после любого хирургического вмешательства.

Извлечение и анализ данных

Был проведен сбор и анализ данных о методологии, местах проведения, участниках, видах вмешательства, контексте, конечных точках, результатах, исследователях и публикациях. Результаты исследований были оценены и обобщены. Все доказательства были классифицированы с учетом методологии и масштаба исследований.

Оценка риска систематических ошибок и оценка качества

Данное исследование было проведено с использованием стандартной методологии в соответствии с требованиями Кокрейновского сотрудничества. В ходе анализа в подгруппах исследователи планировали отдельно изучить индивидуальные дозы кеторолака, вводимого парентерально, а также исходы с учетом типов проведенного хирургического вмешательства. Оценку риска систематических ошибок провели с использованием метода оценки систематических ошибок, а достоверность доказательств оценили с использованием системы оценки, разработки и экспертизы рекомендаций (GRADE).

Конечные точки исследования

• Основной конечной точкой было число пациентов в каждой группе со снижением интенсивности боли не менее чем на 50 % в течение 4 и 6 часов.
• Дополнительные конечные точки включали время до приема препаратов резервной терапии и число пациентов, принимавших такие препараты; число отмен терапии в связи с недостаточной эффективностью, развитием побочных эффектов или по любой иной причине; число участников, у которых наблюдались любые нежелательные явления, серьезные нежелательные явления и нежелательные явления, вызванные применением НПВП или опиоидов.

Исходы

Характеристики исследования и участников

• В общей сложности была проведена оценка результатов 12 исследований с участием 1905 пациентов после хирургических операций различных типов (опорно-двигательного аппарата, органов брюшной полости и таза, полости рта), в ходе которых от 17 до 83 пациентов в каждом исследовании получали кеторолак внутривенно.
• Средний возраст пациентов составил от 22,5 до 67,4 лет.
• В большинстве включенных исследований кеторолак вводили в дозе 30 мг. В одном исследовании провели оценку кеторолака в дозе 15 мг, еще в одном — в дозе 60 мг.
• В ходе исследований изучали методы купирования боли после хирургических операций на мышцах, органах таза и брюшной полости, в полости рта, на суставах и костях.

Качество исследований

• В большинстве рассмотренных исследований риск систематических ошибок в некоторых доменах остался невыясненным, особенно при применении слепого метода и сокрытии распределения участников по группам.
• В связи с малым объемом выборки риск систематических ошибок был высоким.
• Уровень общей достоверности доказательств по каждой конечной точке, согласно данным, варьировался от очень низкого до среднего. Причинами снижения уровня достоверности были расхождение результатов, серьезные ограничения исследований и несогласованность результатов.

Влияние вмешательства на конечную точку:

1) Снижение интенсивности боли

Статистически значимое число пациентов, получивших кеторолак, сообщило о снижении интенсивности боли на 50 % и более в течение 6 часов после хирургического вмешательства, и это число было примерно в три раза выше по сравнению с пациентами, получившими плацебо.

2) Потребность в препаратах резервной терапии

Потребность в препаратах резервной терапии была ниже в группе кеторолака по сравнению с группами плацебо или других НПВП, однако доказательства не были достаточно убедительными, чтобы предположить, что после применения кеторолака лишь небольшое число пациентов нуждается в препаратах резервной терапии.

3) Нежелательные явления

Статистически значимых различий в отношении частоты серьезных нежелательных явлений между группами кеторолака и плацебо или других НПВП не наблюдалось.

Согласно результатам настоящего исследования, однократная доза НПВП кеторолака внутривенно обеспечивало эффективное купирование острой послеоперационной боли у взрослых. Данные восьми исследований (n = 658) с очень низким уровнем достоверности указывали на то, что после применения кеторолака число пациентов, достигших снижения интенсивности боли не менее чем на 50 % в течение 4 часов, статистически значимо увеличивается по сравнению с пациентами, получившими плацебо. Однако, эти доказательства являются не очень надежными (относительный риск, ОР = 2,81). Число больных, которых необходимо лечить (ЧБНЛ), до достижения благоприятного эффекта одним дополнительным пациентом составило 2,4. Данные 10 исследований (n = 914) с низким уровнем достоверности указывают на то, что после применения кеторолака число пациентов, достигших снижения интенсивности боли не менее чем на 50 % в течение 6 часов, статистически значимо ниже по сравнению с пациентами, получившими плацебо (ОР = 3,26). ЧБНЛ составило 2,5.

Однако статистически значимых различий в числе пациентов, достигших снижения интенсивности боли не менее чем на 50 % в течение как 4, так и 6 часов, между группами кеторолака и других НПВП (доказательства с низким уровнем и средним уровнем достоверности соответственно) не наблюдалось. Эффективность кеторолака и парекоксиба сравнивали в четырех исследованиях, а кеторолака и диклофенака — в двух исследованиях. В четырех исследованиях (n = 337) относительный риск для периода в 4 часа составил 1,04, а в шести исследованиях (N = 603) относительный риск для периода в 6 часов составил 1,06.

Согласно доказательствам со средним уровнем достоверности, медиана времени до приема препаратов резервной терапии составила 271 минуту у пациентов, получивших кеторолак, и 104 минуты у пациентов, получивших плацебо (6 исследований, n = 633). Данные о числе пациентов, принимавших препараты резервной терапии, были получены в ходе сравнения кеторолака и плацебо в пяти исследованиях (n = 417). Эти данные имели очень низкий уровень достоверности. Относительный риск составил 0,6, что указывает на отсутствие статистически значимых различий между группами лечения.

Что касается времени до получения препаратов резервной терапии, согласно доказательствам с низким уровнем достоверности из четырех исследований (n = 427), у участников, получивших кеторолак, этот период был на 35 минут дольше. Данные о числе пациентов, принявших препараты резервной терапии, были получены в ходе сравнения кеторолака и другого НПВП в трех исследованиях (n = 260). Эти данные имели очень низкий уровень достоверности. Относительный риск составил 0,9, что указывает на незначительное различие между группами лечения.

Согласно доказательствам со средним уровнем достоверности, применение кеторолака может незначительно повышать совокупную частоту развития нежелательных явлений по сравнению с другим НПВП (76 % по сравнению с 68 %, 5 исследований, 516 участников, ЧБНЛ 12,5). Серьезные нежелательные явления встречались редко. Согласно доказательствам с низким уровнем достоверности из пяти исследований (n = 530), различия в отношении частоты нежелательных явлений между группами кеторолака и другого НПВП отсутствовали. Лишь в одном из пяти исследований было зарегистрировано одно серьезное нежелательное явление.

По сравнению с плацебо у пациентов, получавших кеторолак, наблюдалось незначительное повышение совокупной частоты развития нежелательных явлений. Серьезные нежелательные явления были редки. Согласно доказательствам с низким уровнем достоверности из восьми исследований (n = 703), статистически значимые различия в частоте развития НЯ между группами применения плацебо и кеторолака отсутствовали. Кеторолак и парекоксиб изучали в четырех исследованиях, а кеторолак и диклофенак — в двух исследованиях.

Уровни достоверности и объем доказательств для целей использования кеторолака в качестве препарата для купирования послеоперационной боли варьируются от среднего до очень низкого в зависимости от конечных точек оценки безопасности и эффективности и препаратов сравнения. Различие в числе пациентов, у которых интенсивность боли снизилась наполовину и более, между кеторолаком и другими противовоспалительными препаратами было незначительным или отсутствовало. Как представляется, частота развития нежелательных побочных эффектов после применения кеторолака была незначительно выше по сравнению с плацебо и другими противовоспалительными НПВП. На основании имеющейся информации невозможно определить, отличается ли частота развития сердечно-сосудистых явлений, кровотечений из желудочно-кишечного тракта или в месте операционной раны либо нарушения функции почек при внутривенном введении кеторолака по сравнению с другими НПВП. Кроме того, проведено недостаточно исследований с участием пациентов после операций на сердце или сосудах или пациентов пожилого возраста, у которых может присутствовать повышенный риск развития нежелательных явлений.

Несмотря на это, результаты проведенной работы указывали на то, что введение кеторолака способно снизить интенсивность кратковременной боли после хирургической операции на 50 % (наполовину) и более по сравнению с плацебо (имитация лечения). При этом оценка может измениться после проведения дополнительных исследований. Также требуются более надежные доказательства того, что применение препарата не приводит к развитию тяжелых побочных эффектов.