Последние достижения в области медицины и лучшее понимание патогенеза РА, приобретенное за прошедшие несколько десятилетий, привели к изменению методов лечения РА. В настоящее время важную роль в лечении РА играют метотрексат и базисные противоревматические препараты (БПВП), однако при наличии противопоказаний к метотрексату или при отсутствии неблагоприятных прогностических факторов у пациентов с РА также возможно применение стандартных синтетических БПВП. В руководствах по лечению РА основное внимание также уделяется достижению ремиссии в качестве главной цели лечения для минимизации структурных и функциональных нарушений, развивающихся при этом заболевании. Эта цель достигается за счет использования различных вариантов лечения, включая препараты с разными механизмами действия, например иммуномодуляторов.

Один из таких иммуномодуляторов — такролимус, который действует путем ингибирования кальциневрина. Ингибирование кальциневрина предотвращает активацию ядерного фактора активированных Т-клеток, т. е. фактора транскрипции, необходимого для продукции интерлейкина 2 и γ-интерферона. Во всем мире этот препарат был одобрен к применению для профилактики отторжения трансплантата после пересадки органов, однако для лечения РА он был одобрен лишь в нескольких странах.

Обоснование исследования

Об эффективности и безопасности применения такролимуса для лечения РА сообщалось в нескольких клинических исследованиях, однако был опубликован всего один метаанализ и систематический обзор, в котором подтверждалась целесообразность применения препарата при РА. Поэтому проведенное исследование включало описание процесса поиска данных в литературе, оценку качества доказательств и результатов метаанализа в отношении эффективности и безопасности применения такролимуса.

Цель исследования

Цель настоящего систематического обзора и метаанализа состояла в оценке эффективности и безопасности применения такролимуса в лечении РА. 

Поиск литературы

Был проведен поиск научных статей на английском или японском языках за период с января 1998 г. по август 2012 г. в электронных базах данных, включая PubMed, Japana Centra Revuo Medicina Web (Ichu-shi web) и Кокрейновскую базу данных систематических обзоров. Ключевые слова или термины, использованные для поиска:

№1: «ревматоидный артрит» (основной раздел каталога Медицинских предметных рубрик (MeSH))

№2: «такролимус» (основной раздел MeSH)

№3: №1 И №2

№4: №1 И №2, фильтры: «люди»

Критерии включения

Исследования включали в метаанализ, если:

• они были рандомизированными контролируемыми исследованиями;
• если в них участвовали взрослые пациенты с РА, установленным на основе критериев классификации 1987 или 2010 гг.;
• если в них была экспериментальная группа, получавшая лечение такролимусом;
• если они включали конечные точки как по безопасности, так и по эффективности, а также сравнение с другими БПВП или плацебо.

Критерии исключения

• Были исключены несравнительные исследования, описания клинических случаев, комментарии и письма в редакцию.

Отбор исследований и извлечение данных

Оценку соответствия критериям включения по названиям и аннотациям исследований выполняли два автора обзора (YukK и YutK). Сначала отбирали аннотации статей, соответствующих критериям включения, а затем проводили оценку полнотекстовых статей на предмет их соответствия критериям включения и исключения. Из каждого РКИ извлекали данные в отношении демографических характеристик пациентов (возраст, пол, диагноз, продолжительность заболевания), препаратов для лечения РА, размера выборки, распределения по группам, периода последующего наблюдения, СРБ, ответов по критериям классификации Американской коллегии ревматологов ACR20, ACR50, ACR70, модифицированной общей оценки по шкале Шарпа (mTSS), показателей модифицированного опросника оценки здоровья — индекс нарушения жизнедеятельности (mHAQ-DI), развитие желудочно-кишечных расстройств, метаболических нарушений и нарушений питания.

Оценка риска систематических ошибок и оценка качества

Обзор проводили с использованием системы разработки, оценки и экспертизы степени обоснованности клинических рекомендаций (GRADE system). Риск систематической ошибки в каждом исследовании определяли с помощью Кокрейновского руководства по систематическим обзорам вмешательств (версии 5.1.0). Было проведено изучение наличия генерации случайных последовательностей и сокрытия порядка распределения (систематическая ошибка отбора), выборочного сообщения результатов (систематическая ошибка сообщения информации), неполной информированности участников и персонала (систематическая ошибка, связанная с ходом исследования и выявлением исходов), применение слепого метода к результатам и представление неполной информации для оценки исходов (систематическая ошибка, связанная с выбыванием участников) и других источников систематических ошибок. Качество доказательств по каждому показателю оценивали с учетом риска систематической ошибки. Для определения несопоставимости данных использовали статистический показатель I². Для оценки непрямого характера данных, их расхождения и наличия систематической ошибки, связанной с предпочтительной публикацией результатов исследований, использовали воронкообразные диаграммы.

Данные и статистический анализ

Относительный риск или среднюю разницу с 95 % доверительным интервалом (ДИ) оценивали в зависимости от полученных результатов, после сбора данных о частоте и величине показателей. Статистический анализ проводили с помощью программного обеспечения Review Manager 5.3. Профили доказательств и таблицы «Резюме результатов» формировали с использованием программного обеспечения для разработки руководств GRADEpro GDT.

Конечные точки исследования

• Основные конечные точки исследования включали ответ по критериям классификации Американской коллегии ревматологов ACR20 (т. е. улучшение как минимум на 20 %) и повышение уровня креатинина в сыворотке крови
• Дополнительные конечные точки исследования включали ответы по критериям классификации Американской коллегии ревматологов ACR50 и ACR70, изменение уровня C-реактивного белка (СРБ), оценку по модифицированному опроснику оценки здоровья — индекс нарушения жизнедеятельности, развитие желудочно-кишечных расстройств, метаболических нарушений и нарушений питания, а также инфекционных и паразитарных заболеваний.

Результаты

Характеристика исследований 

• В метаанализ были включены пять рандомизированных контролируемых исследований, в четырех из которых эффективность такролимуса сравнивали с плацебо

Качество исследований

• Уровень достоверности доказательств для показателей ACR20, ACR50, ACR70, изменения СРБ, оценки по mHAQ-DI, риска повышения уровня креатинина и развития желудочно-кишечных расстройств был определен как умеренный. Достоверность доказательств в отношении развития метаболических нарушений и нарушений питания была также умеренной, а в отношении развития инфекционных и паразитарных заболеваний — низкой.

Влияние вмешательства на конечную точку

• При применении такролимуса в дозе 1–2 мг/сут, 3 мг/сут улучшение по показателям ACR20, ACR50 и ACR70 было статистически значимо выше
• Изменение уровней СРБ указывало на благоприятный эффект у пациентов, получавших такролимус в дозе 1–2 мг/сут, 3 мг/сут
• Повышение уровня креатинина в сыворотке крови на ≥ 40 % или ≥ 0,3 мг/дл было значительно более частым при применении такролимуса в обеих дозах (1–2 мг/сут и 3 мг/сут) по сравнению с плацебо
• Частота развития желудочно-кишечных расстройств, метаболических нарушений и нарушений питания, инфекционных и паразитарных заболеваний была выше у пациентов, получавших такролимус в обеих дозах, по сравнению с плацебо

Такролимус был одобрен в Японии для применения в лечении РА. Эффективность и профиль безопасности этого препарата делают его идеальным вариантом для лечения РА, в особенности у пациентов с противопоказаниями к применению метотрексата или с плохим прогнозом при комбинированном лечении другими БПВП. Результаты этого систематического обзора и метаанализа указывают на эффективность и безопасность применения такролимуса у пациентов с РА.

Эффективность применения такролимуса в обеих дозах (1–2 мг/сут и 3 мг/сут) была сопоставимой, однако при применении в дозе 3 мг/сут эффективность терапии препаратом была незначительно выше. Применение препарата в низких дозах было связано с лучшей безопасностью и меньшей частотой развития нежелательных явлений.

Кроме того, при применении такролимуса как в дозе 3 мг/сут, так и в более низких дозах шанс достижения ACR20 был в два раза выше, чем при применении плацебо. Также была установлена эффективность препарата в отношении улучшения других объективных и сообщаемых пациентами показателей, включая уровень СРБ и оценку mHAQ-DI. Однако в этом исследовании не было получено достаточно доказательств эффективности применения такролимуса для профилактики разрушения суставов по сравнению с плацебо.

Эффективность и безопасность применения такролимуса в дозах 1–2 мг/сут и 3 мг/сут соответствовали таковым при применении препарата в дозе 5 мг/сут. Это может быть обусловлено наличием взаимосвязи между концентрацией препарата в крови и его действием. Результаты исследований по оценке применения препарата при пересадке почек показали наличие тесной связи между концентрацией такролимуса в крови и развитием нежелательных явлений. Так, при концентрации такролимуса ≥ 10 нг/мл риск развития нежелательных явлений может повышаться. Эффективность достигается, по крайней мере, у части пациентов с РА при медиане или средней концентрации такролимуса равной 2–3 нг/мл.

Однако в исследованиях, включенных в этот метаанализ, отсутствует информация о наличии связи между концентрацией препарата в крови и его действием. В сравнительном исследовании такролимуса и мизорибина, проведенном Kawai и соавт., было установлено, что концентрация препарата у 1 из 10 пациентов, получавших такролимус в дозе 3 мг/сут, составляет > 10 нг/мл, однако наличие связи между концентрацией препарата и его эффективностью все еще остается неопределенным.

Результаты анализа данных по безопасности такролимуса, полученных в пострегистрационных исследованиях, свидетельствуют, что наиболее частыми нежелательными явлениями были инфекционные и паразитарные заболевания (включая инфекции верхних дыхательных путей) и нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, независимо от применения биопрепаратов. Эти нарушения относились к известным нежелательным явлениям, связанным с применением такролимуса, при этом новых нежелательных явлений по данным пострегистрационных исследований выявлено не было. Развитие серьезных нежелательных явлений наблюдалось приблизительно у 2,0 % пациентов, включая инфекции тяжелой степени (приблизительно у 1,0 % пациентов). Поэтому при применении такролимуса в клинической практике следует соблюдать осторожность.