Проблема лекарственного взаимодействия НПВС с препаратами других классов

Primary tabs

SCIENCE
Проблема лекарственного взаимодействия НПВС с препаратами других классов

Ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ-1, ЦОГ-2), обычно называемые нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС), обладают противовоспалительным и обезболивающим и/или жаропонижающим эффектами в широком диапазоне режимов дозирования. Описано несколько классоспецифических и препаратспецифических побочных эффектов НПВС, часть из них могут быть проявлениями лекарственного взаимодействия (ЛВ) с другими применяемыми препаратами – как назначенными врачом, так и приобретаемые пациентом по своему разумению.

ЛВ может возникать в результате фармакокинетических процессов, то есть изменений в абсорбции тех или иных действующих веществ, их объемного распределения в организме, особенностей метаболизма или выведения. Возможны и фармакодинамические причины, то есть аддитивные, синергетические или антагонистические эффекты, которые возникают, несмотря на неизменные концентрации действующих веществ в плазме крови. Не следует сбрасывать со счетов и фармацевтическую несовместимость, например, комбинации действующих веществ с кислотными и основными свойствами, а также сочетания всех перечисленных и еще неизвестных механизмов [1,2].

 

НПВС и антигипертензивные препараты

Артериальная гипертензия и хронический болевой синдром часто встречаются в комбинации у пожилых людей, то есть сочетание НПВС и антигипертензивных препаратов – не редкость [3]. В этом случае эффективность лекарств, которые воздействуют на почечные простагландины (например, фуросемид) или изменяют их эффекты (например, другие диуретики или ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента), может быть снижена, что приведет к росту АД [4].

Риск был подтвержден в нескольких исследованиях, где участники принимали антигипертензивные средства, и на этом фоне на несколько недель им добавлялись НПВС [4,5], однако в нескольких других его обнаружить не удалось, когда с подобными препаратами сочетались рецептурные дозы ибупрофена или напроксена [6], а также отдельно ибупрофена [7,8]. В РКИ, где сравнивался эффект рецептурного ингибитора ЦОГ-2 лумиракоксиба (100 мг/сут) с рецептурным же ибупрофеном (1800 мг/сут) у пациентов с остеоартритом и артериальной гипертензией, контролируемой стабильными дозами антигипертензивных препаратов наблюдалось небольшое, но статистически значимое увеличение среднего АД на 2,2 мм рт.ст. по сравнению с исходным уровнем в группе, получавшей ибупрофен. Наибольшее увеличение произошло при сочетании ибупрофена с ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА) [9].

Помимо прямого сердечно-сосудистого риска также есть риск острого повреждения почек, поскольку и НПВС, и антигипертензивные средства воздействуют на почечную ткань каждые по своему механизму. Большой анализ с дизайном «случай-контроль» (2215 случаев острого повреждения почек, 21993 случаев контроля без повреждения почек), где все участники принимали антигипертензивные препараты, показал, что риск острого повреждения почек не был значительно повышен, когда НПВС сочетались по отдельности с диуретиками, ингибиторами АПФ или АРА, но у получавших тройную терапию – НПВС в сочетании с двумя любыми антигипертензивными препаратами -  относительный риск составил 1,31 (95% ДИ: 1,12-1,53), острая почечная недостаточность сопровождалась снижением клубочковой фильтрации на ≥25% [10].

 

НПВС и варфарин

Такая комбинация часто встречается у пациентов с сочетанной патологией – сердечно-сосудистой и хроническим болевым синдромом. Как для класса для НПВС не характерно фармакодинамическое ЛВ с подобными антикоагулянтами, однако одновременное применение НПВС и антикоагулянтов увеличивает риск развития желудочно-кишечного кровотечения [11]. Связано это с тем, что метаболизм S-варфарина происходит в гепатоцитах с участием цитохрома CYP2C9 [12], того же изофермента, который задействован в метаболизации ибупрофена или парацетамола [13], так что совместный прием этих препаратов приведет к замедлению снижения уровня варфарина в крови и, как следствие, росту риска кровотечений [14].

Таким образом, при применении антикоагулянтов, в первую очередь – варфарина – в сочетании с НПВС или парацетамолом, необходимо контролировать МНО и, не исключено, корректировать дозировки варфарина [15-18].  Кроме того, следует учитывать и проблему фармакодинамического ЛВ внутри НПВС: применение ацетилсалициловой кислоты в сочетании с любыми другими препаратами класса (кроме диклофенака и кеторолака) – из-за конкуренции за доступ к сайту ацетилирования экспрессируемой тромбоцитами ЦОГ-1 [19-21].

 

НПВС и антидепрессанты

Антидепрессанты из класса селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) увеличивают риск кровотечений, подавляя адгезию и функцию тромбоцитов [22-24]. Параллельное назначение НВПС этот риск увеличивает еще больше [25,26].

Взаимодействие между СИОЗС и НПВП может объясняться несколькими механизмами:

  1. Оба класса ингибируют агрегацию и функцию тромбоцитов, но через разные механизмы [27]
  2. Фармакокинетическое взаимодействие, при котором некоторые СИОЗС ингибируют CYP2C9, фермент, ответственный за метаболизм некоторых НПВП (например, ибупрофен и диклофенак) [28]
  3. Независимые эффекты, при которых СИОЗС усиливают симптомы и кровотечение через независимый механизм без какого-либо прямого фармакокинетического взаимодействия (например, путем увеличения секреции желудочной кислоты) [29].

Трициклические антидепрессанты (ТЦА) существенно не ингибируют CYP2C9. В голландском когортном исследовании, в отличие от десятикратного увеличения риска при добавлении НПВС в СИОЗС, у пациентов, получавших ТЦА плюс НПВС, наблюдалось умеренное увеличение числа случаев кровотечений в ЖКТ (OR: 2,5; 95% ДИ: 0,3–20,3). по сравнению с теми, кто получает только ТСА [26].

Таким образом крайне нежелательно сочетать рецептурные НПВС с СИОЗС, по безрецептурным остается неясным, насколько повышается риск кровотечений, поскольку сложно собрать такого рода информацию.

 

НПВС и препараты других групп

Этанол, потребляемый в составе спиртных напитков, является независимым фактором риска желудочно-кишечных кровотечений, который усугубляется дозозависимо у лиц, принимающих НПВС. Эти эффекты могут быть связаны с прямой токсичностью для слизистой оболочки желудка, развитием варикозного расширения вен пищевода и уменьшением синтеза факторов свертывания при алкогольной жировой болезни печени и циррозе печени [30,31]. 

Растительные препараты как в виде ЛС, так и в составе БАД, в основном не сочетаются с НПВС, в первую очередь это касается зверобоя продырявленного и гингко билоба [32,33]. НПВС также уменьшают экскрецию метотрексата, препарата базовой терапии ревматоидного артрита. Если учесть, что такое сочетание может встречаться часто, необходимо учитывать возможное истощение костного мозга как его результат [34]. НПВС также снижают кардиозащитный эффект гормонзаместительной терапии у женщин [35] и могут быть связаны с повышенным риском выкидыша [36].

 

Вывод

НПВС как правило, безопасны и эффективны для людей, которым нужен безрецептурный анальгетик или жаропонижающее средство. Сообщения о побочных эффектах, возникающих в результате лекарственного взаимодействия НПВС с обычными ЛС, были получены главным образом в исследованиях рецептурных НПВС. Фармакологическая основа этих взаимодействий убедительно свидетельствует о том, что кратковременное применение низкодозированных НПВС, должно быть безопасным для облегчения периодической боли и лихорадки, особенно у молодых, здоровых людей. Требуется больше осторожности у пожилых пациентов с ОА или РА, особенно у тех, кто уже лечился назначенными дозами НПВС, и тех, кто принимает ингибиторы АПФ или диуретики (включая спиронолактон) при сердечной недостаточности или аспирин в низких дозах для предотвращения сердечно-сосудистых событий; может быть целесообразно посоветовать таким пациентам избегать использования даже краткосрочных безрецептурных НПВС, если они не находятся под постоянным наблюдением лечащего врача.

Литература:

1. Freedman MD. Drug interactions: classification and systematic approach // Am J Ther. 1995;2(6):433–443.

2. Haas DA. Adverse drug interactions in dental practice: interactions associated with analgesics, Part III in a series // J Am Dent Assoc. 1999;130(3):397–407.

3. Palmer R et al., Effects of nabumetone, celecoxib, and ibuprofen on blood pressure control in hypertensive patients on angiotensin converting enzyme inhibitors // Am J Hypertens. 2003;16(2):135–139.

4. Weir MR. Renal effects of nonselective NSAIDs and coxibs // Cleve Clin J Med. 2002;69(Suppl 1):SI53–SI58

5. Furey SA, Vargas R, McMahon FG. Renovascular effects of nonprescription ibuprofen in elderly hypertensive patients with mild renal impairment // Pharmacotherapy. 1993;13(2):143–148.

6. Houston MC, Weir M, Gray J, et al. The effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on blood pressures of patients with hypertension controlled by verapamil // Arch Intern Med. 1995;155(10):1049–1054.

7. Bhagat K. Effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs on hypertension control using angiotensin converting enzyme inhibitors and thiazide diuretics // East Afr Med J. 2001;78(10):507–509.

 8. Thakur V, Cook ME, Wallin JD. Antihypertensive effect of the combination of fosinopril and HCTZ is resistant to interference by nonsteroidal antiinflammatory drugs // Am J Hypertens. 1999;12(9 Pt 1):925–928.

9. MacDonald TM, Richard D, Lheritier K, Krammer G. The effects of lumiracoxib 100 mg once daily vs ibuprofen 600 mg three times daily on the blood pressure profiles of hypertensive osteoarthritis patients taking different classes of antihypertensive agents // Int J Clin Pract. 2010;64(6):746–755.

10. Lapi F et al., Concurrent use of diuretics, angiotensin converting enzyme inhibitors, and angiotensin receptor blockers with non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of acute kidney injury: nested case-control study // BMJ. 2013;346:e8525

11. Mellemkjaer L, Blot WJ, Sørensen HT, et al. Upper gastrointestinal bleeding among users of NSAIDs: a population-based cohort study in Denmark // Br J Clin Pharmacol. 2002;53(2):173–181.

12. Hirsh J, Dalen JE, Deykin D, Poller L. Oral anticoagulants. Mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal therapeutic range. Chest. 1992;102(4 Suppl):312S–326S.

13. P450 Drug Interaction Table, Indianapolis, IN: Indiana University. URL: http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx (дата обращения - 14.12.2018)

14. Greenblatt DJ, von Moltke LL. Interaction of warfarin with drugs, natural substances, and foods // J Clin Pharmacol. 2005;45(2):127–132.

15. Mahé I, Caulin C, Bergmann JF. Does paracetamol potentiate the effects of oral anticoagulants?: a literature review // Drug Saf. 2004;27(5):325–333.

16. Mahé I, Bertrand N, Drouet L, et al. Paracetamol: a haemorrhagic risk factor in patients on warfarin // Br J Clin Pharmacol. 2005;59(3):371–374.

17. Mahé I, Bertrand N, Drouet L, et al. Interaction between paracetamol and warfarin in patients: a double-blind, placebo-controlled, randomized study // Haematologica. 2006;91(12):1621–1627.

18. Zhang Q, Bal-dit-Sollier C, Drouet L, et al. Interaction between acetaminophen and warfarin in adults receiving long-term oral anticoagulants: a randomized controlled trial // Eur J Clin Pharmacol. 2011;67(3):309–314.

19. Catella-Lawson F, Reilly MP, Kapoor SC, et al. Cyclooxygenase inhibitors and the antiplatelet effects of aspirin // N Engl J Med. 2001;345(25):1809–1817.

20. Mackenzie IS, Coughtrie MW, MacDonald TM, Wei L. Antiplatelet drug interactions // J Intern Med. 2010;268(6):516–529.

21. Saxena A, Balaramnavar VM, Hohlfeld T, Saxena AK. Drug/drug interaction of common NSAIDs with antiplatelet effect of aspirin in human platelets // Eur J Pharmacol. 2013;721(1–3):215–224.

22. Serebruany VL. Selective serotonin reuptake inhibitors and increased bleeding risk: are we missing something? // Am J Med. 2006;119(2):113–116.

23. Hallbäck I, Hägg S, Eriksson AC, Whiss PA. In vitro effects of serotonin and noradrenaline reuptake inhibitors on human platelet adhesion and coagulation // Pharmacol Rep. 2012;64(4):979–983.

24. Bismuth-Evenzal Y, Gonopolsky Y, Gurwitz D, Iancu I, Weizman A, Rehavi M. Decreased serotonin content and reduced agonist-induced aggregation in platelets of patients chronically medicated with SSRI drugs // J Affect Disord. 2012;136(1–2):99–103.

25. e Abajo FJ, Rodríguez LA, Montero D. Association between selective serotonin reuptake inhibitors and upper gastrointestinal bleeding: population based case-control study // BMJ. 1999;319(7217):1106–1109.

26. de Jong JC, van den Berg PB, Tobi H, de Jong-van den Berg LT. Combined use of SSRIs and NSAIDs increases the risk of gastrointestinal adverse effects // Br J Clin Pharmacol. 2003;55(6):591–595.

27. Schafer AI. Effects of nonsteroidal antiinflammatory drugs on platelet function and systemic hemostasis // J Clin Pharmacol. 1995;35(3):209–219.

28. Zullino DF, Khazaal Y. Increased risk of gastrointestinal adverse effects under SSRI/NSAID combination may be due to pharmacokinetic interactions // Br J Clin Pharmacol. 2005;59(1):118–119.

29. Andrade C, Sandarsh S, Chethan KB, Nagesh KS. Serotonin reuptake inhibitor antidepressants and abnormal bleeding: a review for clinicians and a reconsideration of mechanisms // J Clin Psychiatry. 2010;71(12):1565–1575.

30. Kaufman DW, Kelly JP, Wiholm BE, et al. The risk of acute major upper gastrointestinal bleeding among users of aspirin and ibuprofen at various levels of alcohol consumption // Am J Gastroenterol. 1999;94(11):3189–3196.

31. Food and Drug Administration, HHS Organ-specific warnings; internal analgesic, antipyretic, and antirheumatic drug products for over-the-counter human use; final monograph. Final rule // Fed Regist. 2009;74(81):19385–19409.

32. Bell EC, Ravis WR, Lloyd KB, Stokes TJ. Effects of St John’s wort supplementation on ibuprofen pharmacokinetics // Ann Pharmacother. 2007;41(2):229–234.

33. Izzo AA, Ernst E. Interactions between herbal medicines and prescribed drugs: an updated systematic review // Drugs. 2009;69(13):1777–1798

34. Egan LJ. Drug interactions in gastroenterology: mechanisms, consequences, and how to avoid // Clin Gastroenterol Hepatol. 2004;2(9):725–730.

35. García Rodríguez LA, Egan K, FitzGerald GA. Traditional nonsteroidal anti-inflammatory drugs and postmenopausal hormone therapy: a drug–drug interaction? // PLoS Med. 2007;4(5):e157.

36. Li DK, Liu L, Odouli R. Exposure to non-steroidal anti-inflammatory drugs during pregnancy and risk of miscarriage: population based cohort study // BMJ. 2003;327(7411):368.

Log in or register to post comments